《Brain》：脊髓性肌萎缩症轻重不同形式背后的多种因素

脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)是一种由SMN1基因的缺失或突变引起的神经肌肉障碍，导致运动神经元存活蛋白(SMN)水平不足。尽管SMN2基因几乎与SMN1相同，但由于外显子7的跳跃，它无法完全补偿SMN1的损失，从而仅能有限地产生功能性SMN蛋白。国外学者探讨了SMA的不同严重程度背后所涉及的因素。

目前通过剪接调节或基因递送来增加SMN表达的策略已被批准作为SMA的治疗方法。然而，由于治疗开始前已造成的不可逆损害，这些疗法并未能使SMA彻底治愈。此外，现有疗法存在恢复外周组织中SMN效率低下和副作用的问题，因此迫切需要发现新的治疗靶点，包括SMA病理发生中的关键因素和通路。

研究者使用了两种不同的小鼠模型——FVB-Taiwanese（重度）和BL6-Smn2B/−（轻度），它们分别表达了非常低和中等水平的SMN蛋白。通过对这两个模型的腰脊髓节段L1-5在疾病发作时进行分析，研究揭示了蛋白质、磷酸化蛋白质和翻译组学的侧写差异。在Taiwanese模型中识别出298种失调蛋白质，在Smn2B/−模型中则为187种，其中只有少量蛋白质在这两个模型中都曾被报道过与SMA相关。

进一步的磷酸化蛋白质组分析也显示出模型特异性的失调。例如，SLC39A6和RPS6在Taiwanese模型中强烈去磷酸化，但在Smn2B/−模型中未受影响。值得注意的是，RPS6的磷酸化状态变化对mRNA翻译的影响取决于开放阅读框的长度，这表明SMN水平极低而非中等情况下对调控RPS6磷酸化的激酶和磷酸酶有显著影响。

研究还发现，剪接是两个模型中最受影响的共同过程之一，证明了SMN是RNA代谢的主要调节因子。通过比较蛋白质组数据与已知的SMN相互作用伙伴，作者确定了四种主要蛋白质（SNRPD3, RAB21, SNRNP70和GNAS）在两个模型中均受到影响，并且这些蛋白质的变化与神经肌肉、运动和神经系统紊乱以及胆固醇生物合成失调有关。

翻译组分析揭示了特定mRNA的核糖体占有率变化，提示了特定mRNA翻译的失调。结合蛋白质组和网络分析，发现了意外上调的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)，其上调与SMN水平呈反比关系，暗示了Hprt不适合作为低SMN水平细胞和组织中转录定量的对照。

此项研究表明，不同严重程度和背景的SMA小鼠模型中受影响的因素和途径存在显著差异。未来的研究需要在其他SMA小鼠模型及患者群中验证这些发现，并考察SMA治疗是否能最小化观察到的蛋白质扰动。该研究为进一步探索新型治疗靶点和疾病进展的有力标志物提供了模板。

参考文献：

Eric W, Ottesen,Ravindra N, Singh,Different factors underlie mild and severe forms of spinal muscular atrophy.[J] .Brain, 2025, 148: 0.