中国多中心研究探索奥雷巴替尼治疗慢性期CML的优化剂量

奥雷巴替尼剂量

慢性髓性白血病（CML）是一种需要长期甚至终生使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的疾病。奥雷巴替尼是一种第三代TKI，已在中国获批用于对其他TKI耐药或不耐受的CML患者。尽管奥雷巴替尼的推荐起始剂量为40mg隔日一次（QOD），但在此剂量下，约52%的患者因治疗相关不良事件（TRAE）需要中断治疗，30%需要降低剂量。因此，优化剂量以提高安全性和耐受性是必要的。

为了确定40mg QOD是否是安全性和疗效的最佳平衡，国内学者开展了一项多中心回顾性研究，使用倾向性评分匹配（PSM）来比较奥雷替尼40mg QOD起始剂量与30mg QOD起始剂量的安全性和疗效。结果发现30mg QOD的起始剂量更安全、耐受性更好，并且疗效相当。研究近日发表于《Haematologica》，通讯作者为北京大学人民医院江倩教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院周励教授和河南省肿瘤医院张䶮莉教授，第一作者为北京大学人民医院张小帅、四川大学华西医院杨云帆、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘兵城、深圳市第二人民医院杜新、四川省人民医院王晓冬教授。

研究方法&结果

研究设计：该研究是一项多中心、回顾性研究，使用PSM来比较40mg QOD和30mg QOD奥雷巴替尼在疗效和安全性上的差异。主要评估指标包括完全血液学反应（CHR）、主要细胞遗传学反应（MCyR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要分子学反应（MMR）和MR⁴。

患者：共纳入282例对其他TKI耐药或不耐受的成人CML慢性期患者，其中30mg QOD组66例，40mg QOD组216例。通过PSM调整后，两组在基线协变量上相似，中位年龄为39岁，男性占69%。30mg QOD组的患者在既往TKI治疗反应上略好于40mg QOD组。

疗效：对于30mg QOD组，94%在3个月内达到CHR，75%达到MCyR，67%达到CCyR，44%达到MMR，28%达到MR⁴；MCyR、CCyR、MMR和MR⁴的6年累计发生率分别为84%、84%、57%和36%，6年PFS和生存率分别为78%和82%。对于40mg QOD组，89%在3个月内达到CHR，69%达到MCyR，60%达到CCyR，45%达到MMR，34%达到MR⁴；MCyR、CCyR、MMR和MR⁴的4年累计发生率分别为84%、71%、59%和51%，4年PFS和生存率分别为82%和84%。两组在CHR（3个月率，p=0.30）、MCyR(p=0.48)、CCyR(p=0.36)、MMR(p=0.39)和MR⁴ (p=0.14)的累积发生率上无显著差异，且PFS(p=0.95)和生存率(p=0.46)也无差异。对所有奥雷巴替尼治疗的患者进行的多变量Cox分析显示，奥雷巴替尼剂量与治疗反应和结局无显著相关。

安全性：两组在≥3级血液学和非血液学TRAE的发生率上无显著差异。30mg QOD组中，64%的患者在末次随访时仍保持初始剂量，而40mg QOD组仅为44%（p=0.004）；最常见的导致短暂剂量减少的TRAE为重度血小板减少症(≥3级：30mg队列：n=33，50%；40 mg队列：n=92, 44%；P=0.29)。此外30mg QOD组因TRAE导致剂量减少或永久停药的比例显著低于40mg QOD组（21% vs 41%，p=0.003）。

PSM分析：PSM分析中， 30mg组和40 mg组分别纳入66例和154例患者。两个剂量组之间的治疗反应（p=0.21-0.89）或结局（p=0.60-0.88）没有显著差异。在末次随访时，仍接受起始剂量奥雷巴替尼的患者在30 mg队列中显著更高(67% vs 40 mg组47%, p=0.009)。在30 mg队列中，由于TRAE而出现短暂剂量减少或停药的患者(18%)与40 mg组相比显著减少(38%, p=0.003)。

药物浓度：30mg QOD组的C₀和C₆血浆浓度显著低于40mg QOD组，表明30mg QOD的血浆浓度足以实现疗效，而更高浓度可能降低安全性。

总结

该研究表明，奥雷巴替尼30mg QOD的起始剂量在疗效上与40mg QOD相当，但耐受性更好。因此，建议将30mg QOD作为奥雷巴替尼的起始剂量，尤其是在对其他TKI耐药或不耐受的CML慢性期患者中。

参考文献

Xiaoshuai Zhang, Yunfan Yang, Bingcheng Liu, Xin Du, Xiaodong Wang, Huanling Zhu, Lu Yu, Zongru Li, Shasha Zhao, Linhua Yang, Yanping Ma, Li Meng, Yanqing Zhang, Guohui Li, Lijie Yang, Baohong Wang, Xuehong Ran, Jian Huang, Na Gao, Qin Wen, Yan Wen, Yuxia Zhao, Yu Zhu,Yanqiu Han, Zhenfang Liu, Xin Du, Jianyu Weng, Robert Peter Gale, Li Zhou, Yanli Zhang and Qian Jiang. Optimizing olverembatinib dose in chronic phase chronic myeloid leukemia.Haematologica. 2025 Apr 30. doi: 10.3324/haematol.2024.287116