EHJ：杭州医学院梁广团队揭示检查点激酶Wee1调控心衰的新机制！

高血压性心力衰竭迫切需要新的治疗靶点。蛋白激酶在与心脏病理生理学相关的细胞活动中起着关键的调节作用。

2025年5月21日，杭州医学院梁广团队在European Heart Journal在线发表题为“Checkpoint kinase Wee1 activation drives inflammation and hypertrophy through the protein kinase B/phosphoinositide 3-kinases–nuclear factor κB pathway in cardiomyocytes”的研究论文，该研究表明检查点激酶Wee1激活通过蛋白激酶B/磷酸肌醇3-激酶-核因子κB途径驱动心肌细胞的炎症和肥大。

研究表明，在小鼠和人类患者的肥大心脏组织中观察到Ser642处Wee1磷酸化，但表达没有增加。Wee1的敲除、药物抑制或突变失活显著减轻Ang II诱导的心肌细胞损伤。RNA-seq分析表明，磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B (AKT)途径介导Wee1在心肌细胞中的功能。从机制上讲，磷酸化的Wee1直接与AKT的PHD结构域结合，使AKT磷酸化，诱导AKT/磷酸肌醇3-激酶—核因子κB信号通路活化和随后的心肌细胞炎症和肥大。研究发现，心肌细胞特异性Wee1缺陷可保护接受横向主动脉缩窄或Ang II输注的小鼠免受心脏炎症、重塑和功能障碍的影响。药理学Wee1抑制也减弱了Ang II诱导的小鼠心脏重塑。总之，心肌细胞Wee1激活通过直接磷酸化AKT和激活AKT-核因子κB通路驱动炎症和肥大。这项研究确定Wee1是AKT的一个新的上游激酶，也是高血压心力衰竭的一个潜在治疗靶点。

高血压是对全球公共健康的持续和衰弱性威胁，仍然是心血管疾病和死亡率的最突出的全球驱动因素。高血压可导致心肌收缩期运动减少和心室重塑，这两者是慢性心力衰竭的发病机理。失调的血管紧张素II (Ang II)信号活动是高血压心脏重塑的关键驱动因素。除了在平滑肌细胞中发挥作用以提高血压外，升高的Ang II水平还可直接引发心肌细胞的炎症和肥大，从而诱发心脏损伤和功能紊乱。虽然在临床上可以通过抗肥大药物来控制血压，但是在高血压患者中心力衰竭的发生率仍然很高，这表明其他Ang II相关通路在高血压心脏并发症的发展中也起着重要的病理作用。

蛋白激酶(PKs)是一个大的蛋白质超家族，通过磷酸化底物蛋白质发挥作用。蛋白激酶调节广泛的细胞事件和病理生理学，被认为是药物发现的重要靶标，尤其是在癌症治疗中。最近，一些PKs还参与调节心脏疾病的生理稳态和病理状态。例如，抑制PKD1被认为是防止心律失常和肥大的治疗方法。Krum等人发现在大鼠中抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)可防止心脏重塑和功能障碍。Rho相关的卷曲螺旋激酶(ROCKs)也在心力衰竭的发病机制中发挥作用。因此，确定参与高血压性心力衰竭的关键PKs可能为该疾病提供新的治疗靶点和药物开发。有趣的是，作为前磷酸化酶，PKs可能主要经历激酶活性的改变，同时在疾病的病理状态下保持总表达水平不变。因此，使用常规RNA-seq、单细胞测序和蛋白质组学检查PKs的基因/蛋白质表达水平不能识别疾病相关的PKs。RNA测序数据中差异表达基因的激酶富集分析(KEA)可以提供一种很好的方法来识别疾病中活性改变的PKs。

机理模式图（图源自European Heart Journal）

该研究为Wee1在血管紧张素II诱导的心脏炎症和重塑中的作用提供了新的机制性见解。在小鼠和人类肥大的心脏组织中，特别是在心肌细胞中，观察到Wee1磷酸化显著增加，但表达没有增加。体外分析显示，Wee1 Ser642磷酸化能够介导Ang II诱导的心肌细胞肥大。RNA-seq分析揭示了PI3K-AKT途径在Wee1功能中的作用，最终发现Wee1的N末端与AKT PHD结构域相互作用。心肌细胞中Wee1的敲除足以保护小鼠免受Ang II诱导的心脏功能障碍和肥大，并且药理学上抑制Wee1也显著减轻了响应Ang II的心脏炎症、重塑和功能障碍。因此，这些结果确立了Wee1作为未来努力开发旨在治疗心力衰竭的药物的有希望的靶标。

参考信息：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf349