J Hematol Oncol：首个人体试验揭示BTX A51在复发难治性骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病中的潜力

研究亮点

• 创新口服小分子BTX A51联合抑制CK1α及CDK7/9，能激活p53和抑制MCL1，促使白血病细胞凋亡。
• 31例复发/难治性AML及高危MDS患者接受BTX A51治疗，安全性良好，推荐2期剂量为21mg，显著激活p53并抑制MCL1表达。
• 在携带RUNX1突变患者中，BTX A51治疗显示更高的疗效，CRi率达30%，体外研究验证了其对RUNX1突变细胞的高效抑制及与阿扎胞苷、维奈克拉斯的协同作用。

近日，Journal of Hematology & Oncology杂志发表了关于BTX A51首个人体剂量递增I期临床研究结果。BTX A51是一种创新的口服多靶点抑制剂，能够联合抑制酪蛋白激酶CK1α及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK7和CDK9，激活肿瘤抑制蛋白p53，抑制抗凋亡蛋白MCL1的表达，达到诱导白血病细胞凋亡的目的。这一研究针对复发/难治性急性髓系白血病（AML）及高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者，测定BTX A51的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及初步抗瘤活性，为后续临床开发及联合治疗策略奠定了基础。

AML和高危MDS为遗传异质性极高的造血系统恶性肿瘤，临床预后极差。尽管前线治疗可实现形态学缓解，但约50%的AML患者仍会复发，二线治疗选择有限，2年生存率不足30%。对于携带IDH、FLT3等特异性突变者尚有靶向药物，而更多患者无特异性靶点，面临极其有限的治疗选项。高危MDS患者经甲基化治疗失败后中位生存仅5.6个月，进一步加剧了治疗难度。

在白血病细胞逃避免疫监测和治疗的机制中，抑制凋亡途径是重要因子。BCL-2家族成员特别是MCL1的过度表达，以及p53失活是主要的耐药机制。现有的BCL-2抑制剂如维奈克拉斯虽提升疗效，但耐药问题突出，往往与MCL1上调及p53功能缺失相关。p53在AML中多为功能性野生型但受MDM2/MDMX负调控，靶向这些负调控因子已成为研究热点。

BTX A51通过抑制CK1α，阻断p53的负调控，激活p53并下调MDM2表达；同时作为CDK7/9抑制剂，阻止转录起始及RNA聚合酶II延伸，抑制关键促癌基因如MYC、MCL1转录，实现对白血病干细胞的双重打击。多基因模型的动物实验表明BTX A51具备显著抗AML活性，具备快速“快速打击”机制，为临床应用提供理论依据。

本研究为一项多中心、开放标签、首个人体I期剂量递增临床试验。共纳入31例复发/难治性AML及高危MDS患者，年龄中位数75岁，绝大多数患者（97%）接受过含维奈克拉斯的治疗。BTX A51口服给药，剂量范围1-42mg，采用5天/周或3天/周不同时长给药方案，循环为28天。利用BOIN设计确定最大耐受剂量（MTD）及推荐II期剂量（RP2D）。研究评估安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学指标，关键监测p53激活的生物标志物MIC-1及骨髓中p53、MCL1和RNA Pol II磷酸化水平的变化。并结合临床疗效指标（CR、CRi）及相关基因突变状况，尤重视RUNX1突变人群的应答情况。

体外及体外共培养系统合作进行了AML细胞系及患者原代细胞对BTX A51敏感性的评估及与维奈克拉斯、阿扎胞苷组合的协同作用分析。

研究结果

患者基线及治疗情况摘要

• 共31名患者（28例AML，3例高危MDS）
• 中位年龄75岁（22-84），55%男性
• 先前治疗：97%既往接受维奈克拉斯和甲基化抑制剂
• 41%首次诱导治疗失败，43%有多线治疗史

剂量方案涵盖1mg单独5天/周，至高剂量42mg 3天/周，含21mg 3天/周连续4周方案。中位治疗时间24天。

安全性分析

• 2例患者出现剂量限制性肝毒性（AST/ALT升高及肝衰），症状均于停药后缓解。
• 无治疗相关死亡。
• 42mg组停用，21mg 3天/周 4周为推荐II期剂量（RP2D）。

药代动力学与药效动力学

BTX A51快速吸收，4.5-6小时达峰，28小时半衰期，实现稳态血药浓度。MIC-1标志物检测显示治疗后p53显著激活。骨髓CD34+细胞免疫组化显示治疗后MCL1表达下降，RNA Pol II磷酸化减少，p53增高，DNA损伤标志物H2AX磷酸化增强。

临床疗效

• 3例患者(10%)达成CRi。剂量分别为11mg（1例）、21mg（2例）。
• CRi患者均携带RUNX1基因突变。
• RUNX1突变患者在11mg及以上剂量群中CR/CRi率达到30%。
• 大多数患者周边血白血病细胞在治疗第1周期显著下降（85%患者）。
• 5名患者骨髓肉芽细胞降低≥50%，全部为RUNX1突变患者。

体外及体外共培养研究

• 在AML细胞系中，BTX A51抑制RNA Pol II CTD Ser2/Ser5磷酸化，降低MYC、MDM2和MCL1表达，激活p53及DNA损伤响应，诱导凋亡。
• RUNX1突变OCI-AML5细胞表现出p53介导的明显凋亡效应。
• 患者原代RUNX1突变AML CD34+细胞对BTX A51敏感性高于维奈克拉斯（IC50分别为17nM vs 82nM）。
• 与维奈克拉斯和阿扎胞苷组合显著协同抑制白血病细胞增殖，提示组合策略潜力。

总结

本研究是首次在人类中验证BTX A51这一联合CK1α及CDK7/9抑制剂的安全性和初步疗效的临床试验。该药通过双重机制：激活p53肿瘤抑制功能与阻断癌基因关键转录，显示出独特的抗白血病潜力。安全方面，BTX A51总体耐受良好，肝毒性可控，未见严重肿瘤溶解综合征。疗效层面，尽管总体反应率有限（10% CRi），但在RUNX1突变患者中获得了显著且有生物学基础的高应答率（30%），为该亚群提供了新治疗希望。鉴于RUNX1突变常伴预后不良，缺乏靶向治疗，BTX A51或成为重要新候选药物。

此外，BTX A51抑制MCL1及激活p53的作用机制，对于克服维奈克拉斯耐药尤为关键，也为后续联合阿扎胞苷、维奈克拉斯等方案提供科学依据。体外协同实验进一步支持组合策略展开临床验证。

综合而言，BTX A51既补充了AML/MDS治疗的新机制，也打开了基于基因特征精准治疗的方向，尤其针对RUNX1突变患者意义重大。研究结果激发了后续II期剂量及联合治疗方案设计，将提升复发难治白血病的疗效。

原始出处

Ball BJ, Xiao W, Borthakur G, et al. Phase I first-in-human dose escalation study of the oral casein kinase 1α and cyclin dependent kinase 7/9 inhibitor BTX A51 in advanced MDS and AML. J Hematol Oncol. 2025;18:73. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01724-z