安刚/初雅婧/郝牧等证实MGUS样多发性骨髓瘤患者具有特殊的转录组特征和克隆选择模式

MGUS样MM

多发性骨髓瘤（MM）是一种以肿瘤浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，目前仍无法治愈。大系列Meta分析已证实微小残留病（MRD）阴性与MM患者的良好预后密切相关，多药联合治疗以实现持续MRD阴性已成为当前治疗目标。然而，有少部分MM患者即使未达到MRD阴性或深度缓解（CR），仍可能获得长期生存，即在治疗后演变为意义未明单克隆免疫球蛋白血症样（MGUS-like）状态，呈现惰性临床进程。但目前仍缺乏对这类少见MGUS-like患者的深入研究和机制探索。

因此中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展研究，依托于国家血液病纵向队列-多发性骨髓瘤子队列（NICHE-MM）的数据平台，回顾性筛选在治疗后骨髓MRD持续阳性或M蛋白条带持续存在，但无进展生存（PFS）超过5年的MGUS-like患者，结合高通量测序技术，从临床特征、治疗应答、转录组和基因组等多层面展开系统研究，以掲示MGUS-like患者惰性病程的内在机制，为MM危险分层个体化治疗提供新视角。该研究结果近日发表于《Haematologica》，通讯作者为安刚、初雅婧和郝牧教授，第一作者为严文强和邱晨博士。

研究结果

患者特征：在纳入研究的548例患者中，20.1%（110例）实现超过5年的疾病缓解，其中68.2%（75例）达到MRD阴性，仅少部分患者（6.4%，35例）表现为MGUS-like特征。在MGUS样患者中，94.3%（33/35）患者在一线治疗后获得至少部分缓解（PR），达到初步疗效中位时间为2.6个月，值得注意的是，2例MGUS-like患者疗效未达PR而是持续疾病稳定（SD），类似于原发难治，但这2例患者临床症状显著改善。大多数患者在初始治疗后MRD肿瘤负荷显著下降，随后在整个抗骨髓瘤治疗过程中保持稳定的较低肿瘤负荷。研究者将MGUS-like回顾性定义与近期提出的MGUS-like计算器¹进行比较，患者分布存在一定差异，其中仅3例患者在回顾性MGUS-like定义和前瞻性MGUS-like计算器的分类一致，即在初诊时呈现较低的骨髓浆细胞百分比和克隆浆细胞比例。这种低一致性可能源于研究设计、方法和肿瘤异质性的差异。

临床特征：在基线临床特征方面，MGUS-like患者的中位年龄为56岁（范围：38-70岁），女性比例略高于男性（20:15）。与经典MM队列相比，MGUS-like患者ISS III期比例较低（25.7% vs. 46.0%，P=0.022），贫血发生率较低（42.9% vs. 66.3%，P=0.009）和骨质破坏发生率较低（71.9% vs. 90.3%，P=0.004），但t（11;14）检出率显著更高（33.3% vs. 15.1%，P=0.018）。如预期一致，MGUS-like患者高危因素（LDH升高、1q21+和HRCAs）检出率相较于经典MM患者呈现减低趋势，尽管未达到统计学显著性。

生存分析：基于特殊的回顾性研究设计，MGUS-like患者预后显著优于经典MM患者（PFS：87.4 vs. 34.0个月，P<0.001；OS：未达到 vs. 72.3个月，P<0.001）。然而，MGUS-like队列中达CR或未达CR患者的中位PFS和OS无显著差异（P>0.05）。

转录组分析：研究者进一步比较分析MGUS-like患者（n=10）与经典MM患者（n=30）肿瘤细胞的转录组学数据，探讨MGUS-like患者肿瘤细胞的内在特征。转录学分析结果显示，B细胞谱系基因（CD79A, CD79B）、成骨相关基因（MAST4，MBD2，PLXNB1）以及休眠骨髓瘤细胞相关基因（VPREB3）在MGUS-like肿瘤细胞显著上调。富集分析显示MGUS-like患者肿瘤细胞基因表达谱更倾向于MM前驱状态（MGUS），免疫应答增强、CD-2亚型和休眠肿瘤细胞相关基因通路显著上调，而细胞周期信号通路显著下调。

基因签名：基于MGUS-like和经典MM患者的DEGs，研究者进一步筛选了44个MGUS-like核心基因并计算其相应的加权评分，构建了一个特异性基因集预测MGUS-like状态。同时在MMRF CoMMpass研究（NCT01454297）的761例患者中进行验证，结果显示在相似治疗模式下，MGUS-like高评分组患者生存显著优于低评分组（PFS: HR, 0.44, 95%CI: 0.25-0.77, P=0.007; OS: HR, 0.40, 95%CI: 0.18-0.91, P=0.017），即使MGUS-like高评分组完全缓解率较低（35.6% vs. 51.6%，P=0.027）。多因素COX回归分析显示MGUS-like高评分的良好预后价值独立于年龄、ISS分期、LDH升高、血细胞减少和不同治疗选择等因素，PFS和OS的风险比分别为0.521（95%CI: 0.302-0.900）和0.336（95%CI: 0.123-0.919）。

基因组分析：研究者通过对MGUS-like患者治疗前后肿瘤细胞样本进行全外显子测序（WES），发现不同患者的基因突变存在明显的异质性，但同一患者不同节点之间的基因突变仍表现出较高的一致性。此外，研究者发现MGUS-like患者在MRD阶段可检测到一定比例（37/241, 15.4%）的新基因突变，而在复发阶段新突变的比例则显著更高（39/120, 32.5%；P<0.001）。为更好地揭示治疗压力对MGUS-like患者肿瘤细胞克隆的影响，研究者进一步分析了MGUS-like患者序贯样本的基因组数据，克隆演变聚类分析显示从初诊到MRD阶段，均观察到一致的克隆演变模式，即肿瘤主克隆稳定不变，而亚克隆在治疗压力下呈现内部克隆选择。

总结

研究者首次揭示MGUS-like这一罕见但极具临床价值的MM惰性病程，这些特殊患者在治疗后即使持续MRD阳性或M蛋白条带持续存在，但仍经历超出预期的长期缓解期，表现为少见的惰性临床病程。多组学测序结果显示MGUS-like患者良好预后是由其肿瘤细胞的特异性转录组学特征和克隆演化模式共同驱动。此外，研究者构建并验证了一个44基因的特征基因集，可有效预测预后良好的MGUS-like患者。这些研究结果进一步证实深入认识MM患者不同临床病程的必要性，对建立个体化诊疗策略具有重要的临床价值。

参考文献

1.Burgos L, Tamariz-Amador LE, Puig N, et al. Definition and Clinical Significance of the Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance-Like Phenotype in Patients With Monoclonal Gammopathies. J Clin Oncol. Mar 17 2023:Jco2201916. doi:10.1200/jco.22.01916

 2.Yan WQ, Qiu C, Zhou JQ,et al. The specific transcriptional profile and clonal selection of monoclonal gammopathy of undetermined significance-like behavior predict an exceptionally favorable prognosis in multiple myeloma. Haematologica. 2025 Apr 24. doi: 10.3324/haematol.2025.287523