Alzheimer’s & Dementia：阿尔茨海默病新突破，碳酸酐酶抑制剂可逆转脑蛋白组异常

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要类型，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化。脑淀粉样血管病（CAA）作为AD的重要病理表现，与认知功能下降密切相关，且可能加剧免疫治疗相关不良反应（如脑水肿和微出血）。本研究通过Tg-SwDI转基因小鼠模型（模拟AD的CAA病理和认知缺陷），探索CAA对脑蛋白组的影响及碳酸酐酶抑制剂（CAIs）的治疗潜力，为AD的机制研究和药物开发提供新视角。

研究采用Tg-SwDI小鼠模型，分为野生型（WT）、未治疗的Tg-SwDI（TG）、乙酰唑胺（ATZ）治疗的Tg-SwDI（TG+ATZ）和甲醋唑胺（MTZ）治疗的Tg-SwDI（TG+MTZ）四组。实验从4月龄小鼠开始，持续治疗6个月后取皮质和海马组织进行蛋白质组学分析。通过TMT标记、液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术定量蛋白质表达，结合生物信息学方法（如功能富集分析和聚类分析）评估差异蛋白及其通路变化。统计方法包括DEqMS分析、非参数检验（如Friedman检验）及多重校正（Benjamini-Hochberg法）。

图1：研究设计概览

结果显示，Tg-SwDI小鼠在症状前期即出现显著的蛋白质组异常。海马组织（尤其是雌性）的蛋白质变化更为明显，涉及谷氨酸能突触、补体系统及代谢通路。65种蛋白在所有四组研究中均显著失调，包括AD风险基因产物（如APOE、CLU）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）及补体成分（C1QA、C1QB、C1QC）。功能富集分析显示，雌性海马中“谷氨酸能突触”相关蛋白（如NMDA受体亚基GRIN1、GRIN2A和AMPA受体亚基GRIA1）显著下调，提示突触功能受损。此外，Arp2/3复合体介导的肌动蛋白成核通路异常，与树突棘重塑和记忆障碍相关。MTZ和ATZ治疗显著逆转了这些异常：MTZ在雌性组织中效果尤为突出，使谷氨酸能突触相关蛋白（如GRIN1、GRIA1）表达接近野生型水平，并抑制补体激活和胶质细胞活化（如APOE、C1Q亚基）。ATZ在雄性海马中亦显示出对突触蛋白的保护作用。此外，两种CAIs均能减轻线粒体功能障碍和脂质代谢异常，表明其通过多途径改善神经血管病理。

图2：全局蛋白质组分析结果

研究证实，CAIs（尤其是MTZ）能有效阻止CAA相关的早期分子病理变化，维持突触稳定性并抑制神经炎症。这一发现为AD治疗提供了新思路，尤其是针对CAA病理的联合治疗策略。然而，CAIs的长期安全性（如电解质失衡）需进一步评估，未来需优化给药方案并探索其在人类AD中的疗效。此外，研究基于欧洲人群的小鼠模型，结果的普适性需在不同种群中验证。

原始出处：

Carlsen, J., Fossati, S., Østergaard, L., Gutierrez-Jiménez, E., & Palmfeldt, J. (2025). Cerebral proteome adaptations to amyloid angiopathy are prevented by carbonic anhydrase inhibitors. *Alzheimer’s & Dementia*, 21, e70122. https://doi.org/10.1002/alz.70122