【Cancer Sci】塞利尼索可协同CD19 CAR-T治疗B细胞淋巴瘤

塞利尼索

CD19 CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤（BCL）治疗中取得了高响应率，但仍有部分患者治疗失败或复发，与CAR-T细胞功能障碍和肿瘤微环境的免疫抑制有关。NOTCH信号通路在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中常出现异常激活，与不良预后相关。Exportin-1（XPO-1）是肿瘤抑制蛋白和生长调节因子的核输出介质，与BCL患者的不良预后相关，其抑制剂塞利尼索在多发性骨髓瘤和BCL患者中显示出临床效果。目前多种联合疗法旨在进一步提高CAR-T的疗效，而塞利尼索可能是潜在的候选药物。

华中科技大学同济医学院附属协和医院学者通过体外研究和体内研究，证实塞利尼索可减轻巨噬细胞的免疫抑制并改善CAR-T细胞的功能，研究近日发表于《Cancer Science》，通讯作者为胡豫教授和梅恒教授。

研究方法

体外实验：

建立体外肿瘤微环境模型，通过共培养肿瘤细胞和巨噬细胞，随后加入CAR-T细胞，观察塞利尼索对CAR-T细胞耗竭和细胞毒性的影响。通过流式细胞术（FCM）评估巨噬细胞的极化状态，以及CAR-T细胞的表型和功能。使用RNA测序分析CAR-T细胞的基因表达变化，以及塞利尼索对NGFR表达的影响。评估塞利尼索对肿瘤细胞吞噬作用的影响。

体内实验：

使用BALB/c小鼠评估塞利尼索对免疫景观的影响，并在SCID-beige和NXG小鼠中建立异种移植动物模型，研究塞利尼索与CAR-T细胞联合治疗的安全性和有效性。监测小鼠体重、血液学参数、细胞因子水平，以及骨髓细胞的基因表达变化。

研究结果

塞利尼索对CAR-T细胞功能的影响：塞利尼索降低CAR-T细胞的耗竭标志物表达，增强其细胞毒性，并且提高CAR-T细胞的增殖能力。塞利尼索预处理的CAR-T细胞在体外模型中显示出更强的肿瘤杀伤能力。

塞利尼索对肿瘤微环境的调节：塞利尼索能够阻止巨噬细胞向M2型极化，减少免疫抑制的M2型巨噬细胞比例。塞利尼索可通过上调NGFR表达，增强CAR-T细胞的增殖能力，尤其是在TCR或CAR刺激后。

塞利尼索与CAR-T细胞联合治疗的效果：在异种移植动物模型中，塞利尼索与CAR-T细胞的序贯使用显著减少肿瘤负荷，与单独使用塞利尼索或CAR-T细胞相比，联合治疗组的肿瘤重量显著降低。塞利尼索治疗提高CAR-T细胞在体内的增殖，并减少耗竭。

塞利尼索治疗的安全性：在SCID-beige小鼠中，大剂量塞利尼索（10 mg/kg）与CAR-T细胞联合使用可导致更高的TNF-α水平、更低的血红蛋白水平和显著的体重下降，提示联合治疗相关的不良事件（AE）。在NXG小鼠中，低剂量塞利尼索（5 mg/kg）与CAR-T细胞联合使用显示出良好的安全性和有效性。

总结

塞利尼索可减轻巨噬细胞的免疫抑制并改善了CAR-T细胞的功能，联合CAR-T细胞可能是B细胞淋巴瘤一种有前景的治疗策略。

参考文献

Cancer Sci . 2025 Jun 17. doi: 10.1111/cas.70123.