Nat Immunol：长新冠病理机制揭秘，免疫失衡与炎症网络异常，成潜在治疗突破口

长新冠（Long COVID）是新冠感染后一种复杂的临床综合征，其特征是多种多样的症状，如呼吸急促、认知障碍（“脑雾”）、疲劳和疼痛等，这些症状可能在急性感染后持续数月。尽管长新冠的发病率较高，但其病因尚不明确。目前的研究假设包括免疫失调、持续炎症、组织损伤以及病毒持续存在等。此外，潜伏病毒（如疱疹病毒）的再激活也可能与长新冠的发病机制有关。然而，长新冠的异质性使得其诊断和治疗面临巨大挑战，迫切需要找到能够反映疾病进展和机制的生物标志物。

近日，国际权威期刊Nature Immunology上在线发表了题为“Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID”的最新研究成果，该研究通过超灵敏技术对长新冠患者和健康康复者的免疫系统及血浆蛋白质组进行了分析。研究发现，长新冠患者的中和抗体滴度低于健康康复者，而免疫细胞谱系组成和抗病毒T细胞免疫在两组间差异不大。然而，长新冠患者中某些共抑制受体（如PD-1和TIM-3）在SARS-CoV-2非刺突特异性CD8+ T细胞中的表达增加。此外，研究还发现了一组与呼吸急促相关的血浆生物标志物，这些标志物与凋亡炎症网络相关，涉及CCL3、CD40、IKBKG、IL-18和IRAK1等蛋白，并与细胞周期进展、肺损伤和血小板激活相关的失调通路有关。这些发现为长新冠的诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。

研究纳入了来自英国和瑞典的两个独立队列，包括健康康复者（对照组）和长新冠患者。所有参与者均经历了轻度急性COVID-19，并通过分子检测确认了SARS-CoV-2感染。研究使用了多种高维流式细胞术和血浆蛋白质组学技术，对免疫细胞谱系和血浆蛋白进行了详细分析。

研究首先对两组的免疫细胞谱系进行了分析，发现长新冠患者和健康康复者之间的免疫细胞谱系组成差异较小。然而，长新冠患者中非经典单核细胞的比例相对较低，而嗜碱性粒细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）的比例相对较高。此外，长新冠患者中某些共抑制受体（如PD-1和TIM-3）在SARS-CoV-2非刺突特异性CD8+ T细胞中的表达增加，这可能反映了这些细胞的激活和耗竭状态。

为了进一步探索长新冠的病理机制，研究对血浆蛋白质组进行了分析。通过Olink Explore 3072平台，研究检测了与心血管代谢、炎症、神经学和肿瘤学相关的蛋白质。研究发现，长新冠患者的血浆中多种蛋白质的表达发生改变，这些蛋白质与细胞凋亡、炎症和血小板激活等通路相关。特别是，与呼吸急促相关的蛋白质表达变化最为显著，这些蛋白质包括CCL3、CD40、IL-18等，它们在炎症和免疫反应中起关键作用。

研究进一步探讨了血浆蛋白质表达与长新冠症状之间的相关性。通过将蛋白质表达与呼吸急促评分进行相关性分析，研究发现某些蛋白质的表达与呼吸急促的严重程度密切相关。这些蛋白质不仅在炎症通路中起作用，还与细胞周期进展和肺损伤相关。此外，网络分析揭示了这些蛋白质之间的相互作用，形成了一个复杂的网络，其中CD40是一个关键的节点，这表明CD40可能在长新冠的炎症过程中发挥重要作用。

综上所述，本研究通过综合分析长新冠患者的免疫细胞谱系和血浆蛋白质组，揭示了长新冠的潜在病理机制。研究发现，长新冠患者的中和抗体滴度较低，而某些共抑制受体在CD8+ T细胞中的表达增加，这可能与免疫系统的持续激活和耗竭有关。更重要的是，研究发现了一组与呼吸急促相关的血浆生物标志物，这些标志物与炎症、细胞凋亡和肺损伤相关。这些发现不仅为长新冠的诊断提供了潜在的生物标志物，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索这些生物标志物在长新冠其他症状中的作用，并验证它们作为治疗靶点的潜力。

图 与健康恢复期个体和长期COVID个体的呼吸道症状相关的血浆蛋白质组失调的共同特征

原始出处：

Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID. Nat Immunol. 2025 May;26(5):692-705. doi: 10.1038/s41590-025-02135-5. Epub 2025 Apr 30. PMID: 40307449; PMCID: PMC12043503.