【Blood】首创JAK/ROCK抑制剂罗伐昔替尼治疗糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD的研究结果

JAK/ROCK抑制剂

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后的一种常见并发症，发生率约30-70%，是导致长期发病率、非复发死亡和健康相关生活质量下降的主要原因。尽管系统性糖皮质激素（CS）单独或与钙调磷酸酶抑制剂（CNI）联合使用是cGVHD的标准一线治疗方案，但约50%的患者对类固醇治疗无效。此外，长期使用类固醇会导致其他健康问题。因此，研究者们一直在寻找新的治疗方法，特别是能够减少类固醇使用的治疗方案。

在 cGVHD期间中，Janus激酶 (JAK) 信号通路在免疫细胞活化和组织炎症中发挥重要作用。rho相关卷曲螺旋蛋白激酶-2(ROCK2) 信号通路通过上调 STAT3 参与17型和滤泡型辅助性 T 细胞的调节，并在多个纤维化通路中发挥核心作用，从而促进 cGVHD 进展。罗伐昔替尼（Rovadicitinib，TQ05105）是一种新型口服双重JAK1/2和ROCK1/2抑制剂，旨在靶向慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的炎症和纤维化成分。

国内学者开展多中心1b/2a期研究，旨在评估罗伐昔替尼治疗糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD的安全性和有效性。研究结果发表于《Blood》。

研究设计&结果

研究设计：该研究是一项多中心、开放标签的1b/2a期临床试验（NCT04944043），纳入中度或重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者。研究采用3+3设计，分为两个剂量递增组（10 mg和15 mg，每日两次）和一个剂量扩展队列。主要终点包括安全性和推荐的2期剂量（RP2D），最佳总反应（BOR）作为关键次要终点。

患者：共有44名患者入组，其中29名接受10 mg每日两次剂量，15名接受15 mg每日两次剂量。患者中位年龄为34岁，诊断cGVHD到入组的中位时间为27.9个月。根据2014 NIH共识标准，筛选时cGVHD的严重程度包括36.4%为中度、63.6%为重度；25%为糖皮质激素难治、75%为糖皮质激素依赖。81.8%的患者接受过≥2线系统cGVHD治疗。

安全性和耐受性：43例患者发生AE，52.3%发生≥3级AE，16例患者发生药物相关≥3级AE，大剂量组发生率更高。罗伐昔替尼在两个剂量下均未出现剂量限制性毒性（DLTs），且无因罗伐昔替尼相关不良事件（AEs）导致的停药。最常见的血液学不良事件为贫血（38.6%），其中≥3级贫血发生率为4.6%。推荐的2期剂量（RP2D）为10 mg每日两次

疗效：最佳总反应（BOR）为86.4%，两个剂量组之间无差异，分别为89.7%和80.0%；24周时的总反应率（ORR）分别为75.9%和46.7%。所有重点重点亚组均获得良好反应，在糖皮质激素难治性患者中BOR为72.7%，在糖皮质激素依赖性患者中为90.9%。且所有受累器官均有反应，特别是在肝脏（100%）、下消化道（90.9%）和食管（78.9%）中反应率较高。起效较快，81.6%的患者4周即可缓解；缓解持久，中位缓解持续时间未达到。罗伐昔替尼治疗使88.6%的患者减少了糖皮质激素剂量，59.1%的患者cGVHD相关症状得到改善。中位无失败生存期（mFFS）和总生存期（OS）尚未达到，12个月无失败生存率为85.2%，1年生存率为89.6%。

症状改善：使用Lee症状量表（LSS）评估cGVHD相关症状，ITT人群中59.1%的患者至少有7分的改善，表明生活质量有所提高。

总结

罗伐昔替尼作为一种新型的JAK/ROCK抑制剂，在治疗糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者中表现出良好的耐受性和显著的临床反应率。罗伐昔替尼不仅能够改善患者的生活质量，还能减少对糖皮质激素的依赖，为cGVHD的治疗提供了一种新的选择。

University Medical Center Hamburg-Eppendorf的Francis A. Ayuk教授总结了cGVHD几个关键研究，相对于伊布替尼、芦可替尼、贝舒地尔和CSF-1R阻断抗体Axatilimab，罗伐昔替尼也有不俗表现（虽然非直接对比，且样本量和基线有差异）。

参考文献

1. Yanmin M. Zhao, Yi Luo, Jimin M. Shi, Shunqing Q. Wang, Caixia K. Wang, Erlie L. Jiang, Chen Liang, Xiaoyu Y. Zhu, Xuejun J. Zhang, Fankai K. Meng, Hua Jin, Yeqian Q. Zhao, Jian Yu, Xiaoyu Y. Lai, Lizhen Z. Liu, Huarui R. Fu, Yishan S. Ye, Congxiao X. Zhang, Tao Wang, Lifan F. Tu, Xunqiang Q. Wang, He Huang; A first-in-class JAK/ROCK inhibitor, rovadicitinib, for glucocorticoid-refractory or -dependent chronic GVHD. Blood 2025; 145 (24): 2857–2872. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026581

2. Francis A. Ayuk; Chronic GVHD: one more promising player enters the arena. Blood 2025; 145 (24): 2804–2807. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2025028751