Circ Res：中国医学科学院汪一波团队揭示甲状腺激素在脑血管畸形中的修复作用！

骨脑血管畸形是出血和神经残疾以及缺乏有效药物治疗的关键原因。甲状腺激素(THs)，包括甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸，对血管发育至关重要，但它们是否参与畸形脑血管病理仍不清楚。

2025年3月25日，中国医学科学院汪一波团队在Circulation Research在线发表题为“Local DIO2 Elevation Is an Adaption in Malformed Cerebrovasculature”的研究论文，该研究表明局部DIO2升高是畸形脑血管的一种适应机制。该研究表明TH信号在人脑海绵状血管畸形和动静脉畸形单细胞样本的成纤维细胞中显著激活，并伴有DIO2表达升高。在Pdcd10 KO/Kras^G12D小鼠和患者脑切片的脑血管成纤维细胞中观察到类似的DIO2上调。外源性DIO2或三碘甲状腺原氨酸补充有效减少了幼年和成年雄性和雌性Pdcd10 KO/Kras^G12D小鼠的脑出血、过度ECM(细胞外基质)重塑和血管渗漏。相反，DIO2沉默或TH抑制恶化了血管异常。

在机制上，转录因子Foxk1(叉头盒k1)被确定与DIO2启动子区域相互作用。Pdcd10 KO/Kras^G12D小鼠成纤维细胞PI3K-Akt-mTOR信号的激活触发了Foxk1核转位以促进DIO2转录。三碘甲腺原氨酸治疗通过激活Pgc1a(过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-α)-SOD2(超氧化物歧化酶2)/Prdx3(过氧化物氧化还原蛋白3)/Gpx1(谷胱甘肽过氧化物酶1)轴来减少活性氧的积累，从而减轻炎症浸润，使线粒体形态正常化，并恢复畸形脑血管中的线粒体生物发生。还确定三碘甲腺原氨酸的血管修复作用是Pgc1a依赖性的。该研究描述了一种新的DIO2介导的畸形脑血管适应，并得出结论，靶向TH信号可能是脑血管疾病的潜在疗法。

脑血管畸形源于血管生成过程中的异常，是出血和神经残疾的主要原因，同时缺乏有效的药物治疗。根据通道异常和相关的血流动力学，脑血管畸形可分为慢血流异常和快血流异常。脑海绵状血管畸形(CCMs)是典型的慢血流血管病变，具有增大和不规则的小血管结构。相比之下，脑动静脉畸形(AVMs))是典型的快速血流异常，其特征是发育不良血管的缠结和动脉和静脉通道之间的直接吻合，没有任何毛细血管介入。

脑出血是脑血管畸形的一种常见表现。脑动静脉畸形中的异常动静脉分流导致剪切应力增加、血管扩张和最终破裂。CCMs中内皮连接的变性导致脆弱、扩张的血管容易出血。最近的研究强调神经炎症是血管畸形发病机制中的一个关键因素，其中促炎细胞因子升高会导致内皮细胞(EC)损伤和血脑屏障破坏。同时，失调的ECM(细胞外基质)重塑和内皮通透性增加会加剧血管脆性，增加促进或加强适应性反应可以促进修复和减少血管异常。成纤维细胞是血管修复中的关键角色，它被激活以产生和重塑富含胶原的ECM。

机理模式图（图源自Circulation Research）

该研究提出了在脑血管畸形中由DIO2-三碘甲状腺原氨酸-Pgc1a-Sod2/ Prdx3/Gpx1轴介导的血管修复机制。在小鼠模型中，局部DIO2升高和全身三碘甲状腺原氨酸给药均减少出血、细胞外基质重塑和血管渗漏。三碘甲腺原氨酸对脑血管的修复作用依赖于Pgc1a，它是线粒体代谢和生物发生的关键转录辅激活因子。总之，该研究提出了TH信号在畸形脑血管中的重要适应机制。外源性二氧化碘或三碘甲状腺原氨酸补充可降低脑血管畸形出血发生率。该发现为出血干预提供了新的视角，并为靶向治疗脑血管疾病的临床应用奠定了基础。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325857