外显子测序发现GRIN2C基因中与家族性晚发阿尔茨海默病相关的罕见变异

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其病理发生受到遗传和环境因素的影响。早发型AD有明确的遗传决定因素，而晚发型AD的遗传基础则较为模糊。

国外研究团队调查了一个具有晚发常染色体显性遗传模式的意大利家族，并识别可能与疾病有关的新变异，同时评估这些变异的功能影响，此项研究对于理解AD的遗传基础以及探索新的治疗靶点具有重要意义。

研究人员首先对来自北方意大利的一个四代家族进行了调查，其中包含了多个晚发型AD病例。通过外显子测序（ES），研究人员对三位受影响个体和两位健康亲属进行了基因分析。随后进行了生物信息学分析、功能实验，包括使用原代神经元培养物进行免疫细胞化学和电生理测试，以评估变异的影响。

研究结果发现在APP、PSEN1和PSEN2等已知的早发型AD相关基因中未发现致病性变异。外显子测序揭示了GRIN2C基因中的c.3215C>T p.(A1072V)变异，该变异存在于6个可用的家族AD患者样本中，但在9个健康亲属中缺失。进一步的功能研究表明，这种变异导致NMDA受体诱导电流增加，表明谷氨酸能传递改变。表面表达检测显示突变型GluN2C的表面/总比例升高，这与增强的NMDA受体电流相吻合。此外，免疫细胞化学显示，在表达突变体的神经元中，GluN2C亚基与14-3-3蛋白之间的共定位减少，后者有助于NMDA受体的膜转运。

此次研究首次报道了一个与晚发常染色体显性遗传AD相关的GRIN2C罕见错义变异。这些发现强调了含GluN2C的NMDA受体在谷氨酸能信号传导中的作用及其对AD发病机制的潜在贡献。此变异可能通过影响14-3-3蛋白与GluN2C之间的相互作用，进而影响NMDA受体的表面表达和功能，最终导致AD的发生。

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在大脑的各种功能中扮演着重要角色，尤其是在皮层和海马区域。NMDA受体介导的兴奋性信号传递对于突触可塑性和神经元存活至关重要。然而，过度的NMDA受体活动可能导致兴奋毒性，并促进神经退化。这一过程主要由突触外NMDA受体的激活引起，而目前用于治疗AD的药物之一美金刚胺可以对抗这种效应。

谷氨酸能信号传导障碍在AD进展的早期就可能发生，甚至在认知能力下降之前。尽管如此，直到现在，还没有明确的遗传证据支持谷氨酸能传导在AD中的作用。这项研究不仅填补了这一空白，还提供了关于谷氨酸能系统如何参与AD的新见解。它提示我们，针对谷氨酸能系统的干预可能是未来开发AD疗法的一个潜在方向。此外，考虑到GRIN2C变异与14-3-3蛋白之间关系的变化，这为探究两者间的交互作用提供了一个新的视角，也为理解其他神经退行性疾病提供了启示。

总之，此项研究不仅增进了对AD遗传基础的理解，还为未来的研究和治疗策略指明了方向。随着更多类似变异被发现，科学家们将能够更好地解析AD的复杂病因，并找到更加有效的治疗方法。

参考文献：

Rubino, E., Italia, M., Giorgio, E. et al. Exome sequencing reveals a rare damaging variant in GRIN2C in familial late-onset Alzheimer's disease. Alz Res Therapy 17, 21 (2025).