Galloway-Mowat综合征的遗传和表型异质性

Galloway–Mowat综合征（GAMOS）是一种罕见的遗传性疾病，主要特征是早期出现的肾病综合征与小头畸形、脑异常及发育迟缓。

尽管该病的确切分子基础尚未完全明确，但已知多个基因突变可导致GAMOS的发生，包括KEOPS复合体的五个亚基编码基因（OSGEP/TP53RK/TPRKB/LAGE3/GON7）以及WDR73、WDR4、NUP107、NUP133和PRDM15等基因。

GAMOS首次被描述是在1968年，由Galloway和Mowat报告了两个非血缘关系的兄弟姐妹同时出现小头畸形、膈疝和肾病综合征的症状。此后，更多具有相似临床表现的患者被报道，并逐渐认识到GAMOS是一组具有多种临床表现的综合征。2014年，Estelle等人通过全外显子测序确定了WDR73作为GAMOS的一个致病基因。随后的研究进一步揭示了其他四个KEOPS复合体亚基编码基因的突变同样可以引起GAMOS，表明了该病的遗传异质性。

GAMOS的复杂临床表现，包括但不限于小头畸形、发育迟缓、癫痫倾向和早期出现的肾病综合征。值得注意的是，一些携带上述基因突变的个体可能表现出不完全的表型，这增加了误诊的可能性。此外，尽管肾活检常显示肾小球损伤，但目前没有可靠证据表明肾活检对诊断或预后有显著价值。

关于WDR73基因及其蛋白产物的研究显示，WDR73参与了细胞存活和微管调节，尤其对于肾小球足细胞和神经元中的微管网络至关重要。这些发现支持了WDR73在细胞分裂过程中扮演的角色，类似于在原发性小头畸形中观察到的现象。此外，KEOPS复合体的功能障碍与细胞增殖减少、内质网应激增加、DNA损伤反应激活以及凋亡增加有关，这些都是GAMOS潜在的病理机制。

关于GAMOS的研究进展，除了KEOPS复合体成员之外，其他如WDR4、NUP107、NUP133和YRDC等基因突变也可导致GAMOS，显示出该疾病的广泛遗传多样性。这些研究不仅扩展了我们对GAMOS的理解，也为未来开发新的治疗策略提供了理论基础。然而，由于GAMOS的复杂性和多样的临床表现，如何准确诊断并有效管理这种疾病仍是一个挑战。

参考文献：

Huang, L., Wang, Y., Zhang, Y. et al. Genetics and phenotypic heterogeneity of Galloway–Mowat syndrome. Cell Commun Signal 23, 289 (2025).