专访丨陈鲁原教授：从美国Widaplik到中国降压0号，复方制剂如何改写高血压治疗格局？

乔治医药公司（George Medicines）近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Widaplik用于治疗高血压，包括作为初始治疗以降低血压。

Widaplik 是由替米沙坦、氨氯地平和吲达帕胺三药组成的单片复方制剂（SPC）。这是FDA第一次批准三种不同作用机制降压药物组合而成的SPC。

对此，我们采访了广东省人民医院陈鲁原教授，就该药的临床意义及行业影响进行专业解读。

乔治医药公司（George Medicines）近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Widaplik用于治疗高血压，包括作为初始治疗以降低血压。

Widaplik 是由替米沙坦、氨氯地平和吲达帕胺三药组成的单片复方制剂（SPC）。这是FDA第一次批准三种不同作用机制降压药物组合而成的SPC。

对此，我们采访了广东省人民医院陈鲁原教授，就该药的临床意义及行业影响进行专业解读。

广东省人民医院 主任医师陈鲁原

1. 近期美国批准了用于成人高血压起始治疗的三药单片复方制剂WIDAPLIK，你能谈谈为什么需要三药联合的复方制剂吗？

陈鲁原教授：全球约有14亿高血压患者，但只有1/5的患者血压得到控制，即目标血压低于140/90 mmHg，如果在强化降压的基础上，将目标值进一步调整到130/80 mmHg，血压控制率更低！为改善这一现状，无论是指南还是临床实践，均大力提倡使用单片复方制剂。我国目前已上市6类、共25种两药组成的SPC，既便如此，高血压的控制率也仅为50%- 66%。由此看来，仅靠双药联合的SPC仍无法解决控制率低这一问题。

对于不能通过双药联合治疗控制血压的患者，可改用不同的双药联合治疗，或加大两药联合的剂量，或使用三药联合的SPC，通常是RAS阻滞剂、CCB和噻嗪类/噻嗪样利尿剂。此次FDA批准的Widaplik是三种低剂量药物的联合，由替米沙坦、氨氯地平、吲达帕胺组成，共3种剂量规格：1/4标准剂量、1/2 标准剂量和全剂量。此次获批是基于两项试验，其中，全球、安慰剂对照双盲试验探索了1/4标准剂量和1/2标准剂量的疗效，在轻中度高血压患者中的血压控制分别达到65%、70%。另外一项研究对比了Widaplik和多种两药联合制剂的效果，结果显示，与多种两药联合SPC相比，该低剂量三药联合SPC降压效果更显著。鉴于此，FDA批准了这种三药联合的SPC。

2. 您曾对四药联合疗法治疗高血压发表过看法。在 Widaplik 这类三联复方制剂获批上市的背景下，您觉得四药联合疗法与之相比，在降压效果、安全性和患者依从性等方面有何不同或优势？

陈鲁原教授：前面我们提到，两药联合SPC的血压控制率最高达到66%，而三药联合SPC的血压控制率也仅为70%。因此，我们需要四药联合的SPC，而且考虑到降压药全剂量的降压力度和不良反应的耐受性，这种四药联合的SPC也应是低剂量。

血压是一个受多种病理生理途径影响的多调控变量，包括交感神经兴奋、容量负荷过高、内皮细胞受损、胰岛素抵抗等。因此，理论上多药联合能从多个机制对血压进行调控。听起来似乎与精准降压的观点相矛盾，但针对如此众多的高血压患者，做到精准降压似乎并不现实。因此，对于服用3种降压药物仍难以控制的患者，可以加用第4种降压药物。考虑到很多老年患者同时合并糖尿病、慢性肾病等多种其他疾病，随着用药数量的增加，长期服药的依从性可能较差，四药联合的SPC应运而生。

强有力的证据表明，不同种类降压药的降压效果是相互独立且完全累加的。降压药物的药理剂量 - 反应曲线表明，1/4的标准剂量（通常的维持剂量）至少能产生一半的降压效果，加入1/4剂量的另一种药物类别所预期的额外降压效果大约是将任何其他成分剂量加倍所达到效果的三倍，但不良反应却少得多。研究表明，四药四分之一剂量的治疗策略与安慰剂相比，血压降低了 -22.4/-13.1 mmHg（P<0.001）

早在2007年，国外学者最先提出有关1/4剂量四联疗法的概念——“quadpill”，是描述将1/4剂量的四种药物制成单片复方制剂用于治疗高血压。

2021年Lancet杂志发表QUARTET研究报告。四分之一标准剂量的厄贝沙坦、氨氯地平、吲达帕胺和比索洛尔组成SPC。与最佳指南推荐的治疗方案相比，到12周时，干预组血压控制率（76%）高于对照组（58%）。12周时不良事件相关的治疗停药率无明显差异（干预组4.0% vs对照组2.4%；p = 0·27）。在52周时，平均无人值守的收缩压仍然比对照组低7.1 mmHg。

2024年3月Hypertension杂志发表QUARTET试验另一项结果，评估四药联合治疗是否会影响医生的治疗惰性，其中治疗惰性定义为在患者就诊时血压超过140/90 mmHg但未加强降压治疗的情况。在进行了6个月随访的390例受试者中，四联药物组的治疗惰性为11%，而单药治疗组为23%。

在上述关键研究积极结果的逐步推动和影响下，四药合一单片降血压的临床应用越来越被看好，目前已经在欧洲上市，美国尚未获批。

3. 我国自主研发的复方利血平氨苯蝶啶片（降压0号）早在50多年前就已问世，开创了小剂量固定复方降压的先河。您能否谈谈当时研发降压0号的背景和初衷？

陈鲁原教授：中华民族是很有智慧的民族，我国在四五十年前就研发了四药低剂量的SPC——复方利血平氨苯蝶啶片，简称北京降压0号，是我国老一辈著名数学家华罗庚院士、洪昭光教授、吴英凯院士等众多专家原创的长效降压药物，应用已有几十年。

20世纪70年代，当时在北京朝阳医院工作的洪昭光教授在北京东郊各工厂开展慢性病防治工作时发现，高血压患者缺少有效的降压药物，当时的降压药需每日服三次，每次3-4片，很难坚持按时服药，血压自然控制不好。洪昭光大夫接诊一位罹患高血压的工人时，患者说：“你要是能发明出一种一天只吃一次的药，那我们的病岂不就全好了？”这句话引起了洪大夫的深思，他下定决心，一定要研发出一天只吃一次的新型降压药，造福广大高血压患者。

研发小组设计的不同药品的配伍方案竞达90余种，筛选工作繁杂而没有头绪。恰在这时，著名数学家华罗庚教授使用洪昭光大夫研制的“溃疡合剂”治好了胃溃疡，为表示感谢，华罗庚教授邀请洪大夫到家中做客。在闲聊时，洪大夫提到了目前高血压面临的治疗困境。

这时，华罗庚教授想起了他的“优选法”理论。优选法是一种数学方法，用于在生产过程中选择最优的工艺参数，用最少的实验次数找到最好的结果。华罗庚教授以数学的洞察力，巧妙地将“优选法”应用于新型药物研发，把几种药物科学地配比起来，大大加快了研发进度，帮助研发团队最终促成了“降压0号”的诞生。

经过4年的高血压综合防治观察，涉及9家工厂的近3万名员工，专家们惊喜地发现，北京降压0号的总有效率高达86.5%。1977年，“降压0号”被著名医学泰斗吴英恺院士推荐给当时的卫生部作为降压首选药物，“降压0号”凭借良好的表现，至今依然守护着相当一部分患者的健康。

洪昭光教授生前时常回忆起那段难忘的岁月，每每不禁感慨：“我只能算是‘降压0号’的‘助产士’，华罗庚教授才是当之无愧的‘降压0号之父’。”

4. 对比美国刚获批的三药合一制剂，您认为降压0号在药物成分组合及作用机制上，有哪些独特优势体现了其研发的领先性？

陈鲁原教授：降压0号研发于20世纪70年代，当时的降压药种类较少，很多创新药物尚未问世，即便如此，降压0号的创新性、领先性仍不可小觑。降压0号由利血平/氨苯蝶啶/氢氯噻嗪/双肼屈嗪四种药物组成，其中包括两种利尿剂：

氢氯噻嗪是一种排钠利尿剂，可减少血容量和去甲肾上腺素等收缩血管物质对血管壁的挤压作用；

氨苯蝶啶是一种保钾利尿剂，可协同氢氯噻嗪降压并避免低钾血症风险；

硫酸双肼屈嗪为血管扩张剂，能进入血管平滑肌细胞，使血管扩张而起到降压作用，其降压效果与后续研发的钙通道阻滞剂类似；

利血平是一种具有中枢和外周双重作用的交感神经抑制剂，能够降低交感神经兴奋性，从而降低血压，其与后续研发的β受体阻滞剂的作用效果类似。

与国外新批准的类似制剂相比，“降压0号”没有RAS抑制剂，因为那毕竟是在半个世纪前开发的，这是时代背景决定的。

降压0号各成分的剂量分别为利血平0.1 mg/氨苯蝶啶12.5 mg/氢氯噻嗪12.5 mg/双肼屈嗪12.5 mg，大体上相当于1/3常规剂量利血平、半剂量氨苯蝶啶、半剂量氢氯噻嗪和1/4剂量双肼屈嗪。可能很多人对利血平这一成分存在争议，担心其抑郁、胃溃疡等风险，事实上利血平仅为单药常用剂量的1/3，没有抑郁症风险，也不会引起胃溃疡。该药安全性高、耐受性好，长期服用的不良反应发生率仅为2.6%。

可见，虽然不含β受体阻滞剂等新型降压药，但其成分中均有类似机制的降压成分，因此降压0号非劣于目前的SPC。

5. 在您看来“降压0号”在当前高血压治疗领域应占据怎样的地位？

陈鲁原教授：降压0号研发于上世界70年代，至今仍是基层降压治疗的主力军。其既可用于高血压的初始治疗，也可以作为难治性高血压的联合用药。

《2023中国老年高血压管理指南》推荐降压0号为高血压患者的基础用药。这种小剂量多组分的配方既保证了疗效，又减少了单药大剂量使用可能带来的副作用。降压0号作为一种经典复方制剂，特别适合生活节奏快、服药依从性较差的中青年患者。

2023年12月发表的《难治性高血压血压管理中国专家共识》建议：如果使用A+C+D三联方案后患者的血压仍然难以控制，可用降压0号替代D利尿剂，较适用于焦虑紧张型交感神经兴奋性增高的高血压患者。

迄今为止，像北京降压0号这样低剂量四药融合的药物依旧是凤毛麟角，降压0号至今获得12部指南/共识的推荐，在我国传统复方降压制剂中位居前列，也为国际医学界提供了复方药的概念典范，在世界高血压治疗史上留下了浓墨重彩的一笔。

6. 尽管降压0号研发领先且疗效确切，但可能部分患者和医生对其认知存在不足。您认为应采取哪些措施，来提升降压0号在国内的应用率，让更多人认识到这款国产领先药物的价值？

陈鲁原教授：首先要坚持积极宣传降压0号的疗效，尤其是FDA批准新型三联低剂量联合SPC的背景下。大量的临床研究结果证实，降压0号具有良好的短期和长期降压疗效。每日一次服药可平稳降压，明显改善非杓型原发性高血压患者的血压情况，有效降低夜间血压及抑制血压晨峰现象。不仅如此，大量研究也表明，降压0号长期治疗的靶器官保护作用显著，如降低室间隔厚度、左心室后壁厚度；动物实验表明，治疗4个月能够减轻肾小球纤维化和肾血管硬化。

其次，可及性也是高血压患者提升用药可及性的一个重要问题，降压0号具有可及性，在保证治疗效果的同时使大多数患者获益，真正地走进了千家万户。

另一方面，我们应该充分认识到低剂量多药联合疗法对于高血压患者实现有效的血压控制具有重要意义。其疗效更佳且耐受性更好，能够避免因药物种类增多而出现的治疗中断，从而提高治疗依从性。这在强化降压的当今时代有着特别的意义和价值。大多数高血压患者的降压目标值为<140/90 mmHg，如果患者能够耐受，可进一步将血压降至<130/80 mmHg，合并心衰、慢性肾病、糖尿病等特殊并发症的部分高血压患者，甚至可将血压降至<120 mmHg。

显然现有手段无法满足这种强化降压的刚需，因此我们应该充分认识到1/4剂量或1/3剂量这种低剂量多药联合的SPC制剂对于控制血压达标的重要意义。

相信未来1/4剂量的四药联合治疗策略值得进一步关注，未来高血压指南可能会在其建议中讨论这一策略。

7. 从临床实践角度出发，您认为在推广和应用像四药联合疗法这类复杂治疗方案时，会面临哪些挑战？需要采取怎样的应对策略？

陈鲁原教授：美国FDA批准Widaplik作为初始治疗以降低血压。降压0号同样适用于治疗轻、中度高血压作为初始治疗，这一点与Widaplik无异，而对重度高血压需与其它降压药联合使用。Widaplik和“降压0号”分别由三药或四药组成，但每个药都采用低剂量，对于轻度高血压不用担心降压幅度过大；对于中度高血压不用担心降压力度不够。

当然，我们并不否定我国已上市的6类、共25种两药组成的SPC。高血压患者的起始降压治疗既可以选择常规剂量两药联合的复方制剂，也可以选择低剂量的三药联合和四药联合，后者还可以替代疗效不佳的两药联合。

当Widaplik进入中国之后，我们不妨将“降压0号”与其做个降压治疗的随机对照研究，特别是对于盐敏感性高血压、老年高血压等特殊人群。