Cancer Res：中国科学技术大学梅一德/王芳发现促进肝细胞癌脂肪生成的调控新机制

肿瘤微环境在癌细胞代谢重编程中发挥着关键作用。深入理解调控癌症代谢的机制有助于识别潜在的治疗靶点。

2025年2月17日，中国科学技术大学梅一德和王芳共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Energy Stress–Induced circEPB41(2) Promotes Lipogenesis in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究鉴定了circEPB41(2)作为一种代谢调控的环状RNA，它在肝细胞癌（HCC）中介导脂质代谢。

circEPB41(2)是在葡萄糖缺乏的情况下通过HNRNPA1依赖的可变剪接被诱导上调。circEPB41(2)的上调增强了脂生成基因的表达，促进了脂质合成。机制上，circEPB41(2)与N6-甲基腺苷去甲基化酶FTO相互作用，减少了组蛋白去乙酰化酶sirtuin 6的mRNA稳定性，从而增加了组蛋白H3赖氨酸9乙酰化和H3赖氨酸27乙酰化的水平，激活脂生成基因的表达。沉默circEPB41(2)抑制了HCC细胞的体外增殖，并抑制了肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长。在临床上，circEPB41(2)在HCC中表达升高，高circEPB41(2)的表达与患者预后不良相关。总体而言，本研究揭示了circEPB41(2)在脂质代谢重编程中的重要作用，并指出靶向circEPB41(2)–FTO–sirtuin 6轴可能成为治疗HCC的有前景的抗癌策略。

癌细胞通过代谢重编程来维持快速增殖和在恶劣微环境中的生存，如营养缺乏。最早被识别并且最著名的代谢适应是沃尔堡效应（Warburg effect），其特征是即使在充足的氧气存在下，细胞仍然增强有氧糖酵解。除了沃尔堡效应，脂质生成的增加也被认为是癌细胞生长和肿瘤形成的另一个重要代谢改变。与脂质生成相关的基因中，ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰-CoA去饱和酶（SCD）是关键的代谢酶，参与将营养物质中的碳转化为脂肪酸。控制脂质生成酶表达的关键转录调控因子包括类固醇调节元素结合蛋白1（SREBP-1）、糖类反应元件结合蛋白（ChREBP）和CCAAT增强子结合蛋白α（CEBPA）。脂质生成基因的表达失调是癌细胞脂质代谢重编程的主要驱动因素。然而，导致癌细胞脂质生成基因表达失调的分子机制仍不完全清楚。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

环状RNA（circRNA）是通过线性RNA的回环剪接形成的共价闭合RNA转录本。虽然circRNA最初被认为是剪接错误的产物，但越来越多的研究认识到circRNA可以在不同层面上调控基因表达。值得注意的是，circRNA能够通过调节表观遗传修饰来转录性调控基因表达。新兴证据表明，circRNA在代谢重编程的调控中起着重要作用。通过调节转录因子、转运蛋白、代谢酶和信号通路，circRNA被发现能够在有应激和无应激的条件下重塑肿瘤细胞的葡萄糖和脂质代谢。例如，circMAT2B通过激活circMAT2B/miR-338-3p/PKM2轴在低氧条件下增强糖酵解。CircACC1正向调节AMPK组装，从而在能量应激下增加糖酵解和脂肪酸β-氧化。此外，circRNA的失调已与多种人类癌症的发生和发展相关。然而，目前尚不清楚能否通过能量应激诱导的环状RNA来将脂质生成与肿瘤发生联系起来。

在本研究中，作者报告了circEPB41(2)作为葡萄糖缺乏诱导的环状RNA。circEPB41(2)通过调节脂质生成基因的表达，促进肝细胞癌细胞中的脂质生成。机制上，circEPB41(2)与m6A去甲基化酶FTO相互作用，破坏SIRT6 mRNA的稳定性，从而增加H3K9ac/H3K27ac水平，增强与脂质生成相关的基因表达。此外，作者展示了circEPB41(2)在葡萄糖缺乏响应中上调依赖于HNRNPA1介导的可变剪接。最后，作者证明了circEPB41(2)沉默抑制了肝细胞癌细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。作者的研究提供了对circRNA如何促进癌细胞脂质代谢重编程的深入理解，并提示circEPB41(2)是控制脂质生成基因表达的重要调控因子。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1630