Adv Sci：复旦大学马春辉等研究发现基于DNA折纸的CD44靶向疗法可沉默Stat3，增强软骨再生并缓解骨关节炎进展

骨关节炎 (OA) 是一种广泛存在的肌肉骨骼疾病，全球约有 6 亿人受到影响，小干扰 RNA (siRNA) 疗法在靶向 OA 进展方面显示出潜力。然而，由于组织特异性和体内降解问题，有效靶向递送 siRNA 仍然是一项重大挑战。

2025 年 5 月 21 日，复旦大学附属中山医院马春辉、阎作勤和华东师范大学裴昊共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“DNA Origami-Based CD44-Targeted Therapy Silences Stat3 Enhances Cartilage Regeneration and Alleviates Osteoarthritis Progression”的研究论文。该研究设计了一种基于 DNA 折纸的软骨细胞靶向递送系统 (OCS)，用于将 siRNA 递送至受 OA 感染的软骨。

DNA 折纸被设计成装载靶向信号转导和转录激活因子 3 (Stat3)（炎症和软骨降解的关键调节因子）的 siRNA，并用抗 CD44 适体功能化以选择性靶向 OA 软骨细胞。在体外，DNA 折纸系统可有效地将 siRNA 递送至患病软骨细胞，沉默基质金属蛋白酶的表达并减少炎症。在OA大鼠模型中，该技术能够维持软骨完整性，促进再生，并减轻细胞外基质（ECM）降解，且无明显副作用。这些研究结果凸显了DNA折纸技术作为siRNA治疗OA的良好平台，为靶向高效siRNA递送的挑战提供了极具潜力的解决方案。

骨关节炎 (OA) 是一种常见的退行性关节疾病，影响着全球超过 6 亿人。随着全球老龄化、肥胖和关节损伤率的上升，OA 的医疗负担预计将大幅增加。尽管 OA 患病率高且病情严重，但目前的临床指南主要推荐非药物干预（例如运动、体重管理）和姑息药物（例如非甾体抗炎药、扑热息痛）来缓解症状，尚无有效疗法能够恢复受损软骨或阻止病情进展。尽管 OA 是一种影响关节软骨、软骨下骨和滑膜的多因素疾病，但关节软骨退变是其病理学的一个标志性事件。因此，开发新的策略来干预关节软骨的稳态，并在 OA 进展过程中促进软骨再生至关重要。

关节软骨由软骨细胞和细胞外基质 (ECM) 组成。软骨细胞维持细胞外基质（ECM）稳态，但在机械应力或炎症等病理刺激下会转变为分解代谢表型。这会导致促炎细胞因子（例如IL-1β、IL-6、TNF-α）的分泌，从而激活Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3（Jak2/Stat3）通路。激活的Stat3会促进基质金属蛋白酶13 (MMP13) 的表达，而MMP13会降解软骨ECM的主要结构蛋白——II型胶原蛋白(COL-II)。MMP13活性增强会加速ECM的分解，从而促进OA的进展。因此，靶向Stat3来下调MMP13的表达，是一种保护软骨完整性的有效策略。利用小干扰RNA (siRNA)沉默Stat3已被证明具有减轻炎症和软骨退化的潜力。然而，siRNA易被酶降解，且在循环中半衰期较短，限制了其治疗潜力。传统的递送系统，例如脂质体、聚合物、树枝状聚合物和病毒载体，在稳定性、免疫原性和靶向特异性方面存在局限性。虽然脂质体可以保护siRNA免于降解并促进细胞摄取，但它们可能引发免疫反应，而病毒载体则存在长期安全性隐患。此外，将siRNA与抗体、适体或肽结合以靶向特定细胞已被证明难以实现精准修饰和可控靶向。

图1（图源自Advanced Science ）

DNA折纸技术近年来逐渐成为一种高度可编程且精准的纳米平台，可用于治疗药物的递送。它利用特定的DNA序列，自组装成高精度、可定制的纳米结构，能够携带siRNA等治疗药物进行靶向递送。其多面体结构不仅为siRNA提供了保护屏障，使其免受酶促降解，还能促进多价结合，增强与靶细胞的相互作用，促进细胞摄取，从而提高疗效。其在治疗炎症性疾病方面的潜力也已得到证实。例如，Ding等人开发了一种DNA纳米颗粒，可同时递送siRNA和抗炎药物，用于治疗类风湿性关节炎，有效调节关节炎症。此外，利用靶向配体对DNA折纸进行功能化，可以实现选择性组织积累并降低脱靶效应。

本文，我们提出了一种基于DNA折纸技术的新型软骨细胞靶向递送系统（OCS），用于骨关节炎（OA）治疗。 DNA折纸旨在装载靶向si-Stat3的siRNA，从而保护其核心免受核酸酶降解，并增强内体逃逸。为了增强靶向特异性，将抗CD44 DNA适体与DNA折纸偶联，使其能够选择性结合在患病软骨细胞上过表达的CD44受体。该策略显著增强了siRNA在OA软骨细胞中的富集，有效抑制了MMP13的表达并减轻了炎症。在OA细胞模型中，该系统降低了ROS的产生，提高了软骨细胞的活力，并抑制了炎症。在OA大鼠模型中，该系统降低了软骨降解生物标志物的水平，增加了合成代谢因子的表达，并在促进软骨再生的同时防止了细胞外基质(ECM)的降解，且没有明显的副作用。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503939