Dev Cell 熊敬维/王建斌/朱小君教授团队发现血小板Npas4l-Bmp6信号调节斑马鱼心肌再生

心肌梗死是全球范围危害人类健康的首要疾病，成年哺乳动物心梗后心脏不能再生，缺失的心肌组织由疤痕组织代替进而影响心脏功能。与哺乳动物不同，斑马鱼心脏切除20%心室组织后可以通过心肌细胞的去分化和增殖形成新生的心肌细胞来替换掉疤痕组织从而完美再生。因此，了解斑马鱼心脏再生的具体机制对于治疗哺乳动物心梗具有重要意义。

斑马鱼心脏损伤后，伴随炎症反应、心外膜激活、血管新生、心肌细胞去分化和增殖等一系列生物学反应，在1到2个月时间内可以实现心脏的完美再生。尽管有相当多的研究指出来源于心外膜、心肌细胞、心脏内皮细胞和巨噬细胞的信号参与调控斑马鱼心肌细胞增殖、血管新生和心脏再生的过程，但是关于调控心脏再生的血液细胞信号，尤其是血小板来源信号却并没有报道。

2025年7月1日，南昌大学基础医学院、第二附属医院和生物医学创新研究院熊敬维教授团队在Developmental Cell杂志发表题为“Cloche/Npas4l is a pro-regenerative platelet factor during zebrafish heart regeneration”的文章，揭示了血小板及其来源的Npas4l-Bmp6信号在促进斑马鱼心肌细胞增殖和心脏再生中的重要功能。 

Cloche/Npas4l早期在斑马鱼胚胎发育过程中被鉴定为中胚层中最早调控血液循环系统发育形成的基因。该基因的突变体具有严重的血液循环系统缺陷表型，包括血液细胞和血管细胞的大部分缺失，心内膜缺陷导致心室扩张、心脏肿胀以致衰竭。其突变基因Npas4l被证实参与侧板中胚层血管-血液母细胞(hemangioblast)向初级造血干细胞和成血管细胞(angioblast)的分化过程，被认为是中胚层调控初级造血-内皮起源的先锋转录因子。而在本研究中，研究人员发现Cloche/Npas4l的杂合子成年斑马鱼与对照组相比心脏再生功能缺陷，心肌细胞增殖和血管新生过程受到显著影响(图1)。进一步研究人员利用单细胞测序技术，分离成年斑马鱼心脏细胞并测序发现npas4l特异性地表达在血小板和红细胞中。RT-qPCR和RNAscope原位杂交的实验结果也证实了npas4l是血小板/红细胞特异性表达的转录因子(图2)。 

图1. Cloche/Npas4l杂合突变体影响心肌细胞/内皮细胞增殖和心脏再生 

图2. Npas4l特异性表达在心脏损伤后的红细胞和血小板中

接下来，研究人员利用血小板缺陷的遗传突变体发现血小板缺失能够显著抑制斑马鱼的心脏再生过程，说明了血小板参与斑马鱼心脏再生过程。不同于哺乳动物的血小板，硬骨鱼类的血小板具有细胞核结构，其转录因子能够实现转录调控基因表达的活性。因此，研究人员接下来利用细胞间通讯分析、RNA-seq和ChIP-seq等技术发现Npas4l能够直接调控血小板因子Bmp6的表达。Bmp6作为细胞膜表面配体，参与血小板与心肌细胞的相互作用，进而激活心肌细胞中BMP信号通路，来实现调控心肌细胞增殖和斑马鱼心脏再生过程(图3)。 

图3. 血小板Npas4l调控Bmp6信号介导心肌细胞增殖

综上所述，该研究揭示了血小板在斑马鱼心脏再生中的重要性，并提示血小板来源的Npas4l-Bmp6信号通路参与调控心脏再生过程中心肌细胞增殖过程(图4)。此外，该研究还指出其他可能参与心脏再生的血小板分泌蛋白如Hbegfb、Vegfc、Serpine1等，为领域内研究血小板调控心脏再生的功能提供了潜在靶点。 

图4. 血小板Npas4l-Bmp6信号调控斑马鱼心脏再生工作模式图

南昌大学基础医学院、第二附属医院和生物医学创新研究院侯俊杰博士后、肖成路研究员以及清华大学博士生宋亚冰(已毕业)为共同第一作者，南昌大学基础医学院和北京大学未来技术学院熊敬维教授、清华大学王建斌研究员和北京大学朱小君研究员为本文共同通讯作者。本项目得到国家重点研发计划项目(2023YFA1800600, 2018YFA0800501)、国家自然科学基金委项目(32230032, 31730061, 81870198, T2225005)和国家卫健委项目(2023ZD0519900)的大力支持。本论文第一作者侯俊杰博士后也得到南昌大学基础医学院优秀博士后基金的支持。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(25)00370-3