《第二批罕见病目录》之Alagille综合征——揭示基因型-表型关系的复杂性并探索改进诊断和治疗的途径

Alagille综合征（Alagille Syndrome, ALGS）是一种由JAG1或NOTCH2基因突变引起的遗传性疾病，其特征为胆汁淤积、心脏缺陷、骨骼异常及眼部和面部特征性改变等多系统异常。

既往研究关注了ALGS特定基因变异与疾病表型之间的联系。例如，Uberos等人报道了一例由于JAG1基因第6号外显子重复导致的高血压和胆管减少症患者；Uddin等人则描述了一个新的NOTCH2基因c.1076C>T p.(Ser359Phe)变异，引起新生儿胆汁淤积，这是II型ALGS的一个案例。

ALGS自然史的研究也有所进展。Vandriel等人通过GALA研究分析了大量国际儿童队列中ALGS肝脏疾病的自然发展过程。结果表明，患者的肝脏状况随时间推移而恶化，强调了早期诊断和治疗的重要性。

对于ALGS的治疗方法探索也是研究热点之一。Hansen等人比较了马拉昔巴特治疗的ALGS患者与来自GALA的真实世界队列的无事件生存率，显示了该药物在改善症状方面的潜力。Kode和Yimam讨论了胆汁淤积瘙痒的病理生理学、当前管理方法以及新兴疗法。

干细胞技术的应用也为ALGS提供了新的研究方向。Hatim等人生成了一个携带JAG1基因杂合突变(p.Cys693*)的诱导多能干细胞系(TRNDi036-A)，这为研究该病机制及开发新疗法提供了工具。

关于ALGS不同系统受累情况的具体探讨，如Hayashi等人报告了一家族中因JAG1新突变导致成年期肾功能衰竭的情况；Voermans等人描述了一例因瘙痒导致儿科正中神经病变的病例。

Iqbal等人利用空间隔离缺陷和IGF1反应性的肝门和外周胆管类器官模型，探讨了ALGS中的缺陷模式，这对理解疾病机制具有重要意义。

综上所述，上述献不仅加深了对ALGS病理机制的理解，而且展示了从基础科学研究到临床应用的广泛进展，包括基因诊断、疾病自然史、治疗策略及干细胞研究等多个方面。随着科学技术的发展，特别是基因编辑技术和个性化医疗的进步，未来有望为ALGS患者提供更加有效的治疗方案。

参考文献：

Priya, Sharma,Deepti, Abbey,Alagille Syndrome: Unraveling the Complexities of Genotype-Phenotype Relationships and Exploring Avenues for Improved Diagnosis and Treatment.[J] .Cell Biol Int, 2025, 49: 0.