颠覆认知！禁食如何通过酮体打破抗生素耐药困局？Cell 子刊给出答案

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，而新型抗生素的研发却面临困境。在这种背景下，寻找能够增强现有抗生素疗效的新策略显得尤为重要。感染引起的厌食行为是一种常见的宿主对急性感染的适应性反应，这种行为在多种生物中都存在，并被认为对宿主的生存具有保护作用。然而，目前对于这种行为如何影响抗生素治疗效果的研究还相对较少。Cui等人的研究聚焦于禁食代谢对抗生素疗效的影响，揭示了禁食诱导的酮生成在增强抗生素治疗效果中的关键作用。

近日，在《Cell Metabolism》上发表的研究揭示了禁食诱导的酮生成能够显著增强抗生素对小鼠败血症的治疗效果。研究发现，禁食通过增加酮体水平，特别是乙酰乙酸（AcAc），提高了抗生素对革兰氏阴性菌（如鼠伤寒沙门氏菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌）的敏感性。这一发现不仅为理解宿主代谢与抗生素疗效之间的关系提供了新的视角，还为开发基于酮体的新型抗生素辅助治疗策略提供了理论依据。题目为“Fasting-induced ketogenesis sensitizes bacteria to antibiotic treatment”。

研究团队首先通过小鼠败血症模型，研究了禁食对感染小鼠的抗生素疗效的影响。实验结果显示，禁食的小鼠在接受抗生素治疗后，体内的细菌负荷显著降低，生存率也得到了显著提高。这一效果在多种革兰氏阴性菌感染的小鼠模型中均得到了验证。具体来说，禁食的小鼠在接受抗生素治疗后，其体内的细菌数量减少了约20倍，生存率提高了约3倍。这一结果表明，禁食能够显著增强抗生素的治疗效果。

进一步的机制研究发现，禁食诱导的酮生成是增强抗生素疗效的关键因素。特别是乙酰乙酸（AcAc），它能够增加细菌的膜通透性，从而提高抗生素的进入效率和杀菌能力。研究团队通过代谢组学分析发现，禁食的小鼠体内酮体水平显著升高，尤其是乙酰乙酸（AcAc）和β-羟基丁酸（β-OHB）。这些酮体不仅能够增强抗生素的杀菌效果，还能够通过调节宿主的代谢状态，改善宿主的免疫反应。

研究团队进一步探讨了乙酰乙酸（AcAc）的具体作用机制。他们发现，AcAc能够显著增加细菌的膜通透性，特别是外膜和内膜的通透性。通过荧光探针实验，研究团队发现，AcAc处理后的细菌细胞对N-苯基-1-萘胺（NPN）和丙啶碘化物（PI）的摄取显著增加，表明其外膜和内膜的通透性增强。此外，AcAc还能够诱导细菌的Cpx应激反应系统，进一步证实了其对细菌膜蛋白的损伤作用。

除了增加膜通透性，AcAc还能够干扰细菌的氨基酸代谢，特别是正电荷氨基酸和腐胺的代谢。研究团队通过转录组学和代谢组学分析发现，AcAc处理后的细菌细胞中，正电荷氨基酸和腐胺的水平显著降低。这些氨基酸和腐胺的代谢紊乱导致细菌细胞膜功能障碍，进一步增强了抗生素的杀菌效果。此外，研究团队还发现，补充这些氨基酸和腐胺能够部分抵消AcAc的杀菌效果，进一步证实了其在增强抗生素疗效中的关键作用。

综上所述，该研究不仅揭示了禁食代谢在抗生素治疗中的重要作用，还为开发基于酮体的新型抗生素辅助治疗策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索酮体在其他感染模型中的作用机制，并优化基于酮体的治疗策略，以期为临床治疗提供新的思路和方法。这一发现不仅为理解宿主代谢与抗生素疗效之间的关系提供了新的视角，还为应对抗生素耐药性问题提供了新的策略。

图 该研究模式图

原始出处：

Fasting-induced ketogenesis sensitizes bacteria to antibiotic treatment. Cell Metab. 2025 Apr 27:S1550-4131(25)00216-5. doi: 10.1016/j.cmet.2025.04.006. Epub ahead of print. PMID: 40315854.