Ann Rheum Dis：甲氨蝶呤加口服泼尼松与三联疗法加糖皮质激素治疗早期类风湿关节炎的疗效比较

类风湿关节炎（RA）作为一种慢性炎症性疾病，若治疗不及时有效，常导致关节功能障碍和破坏。现行欧洲抗风湿联盟（EULAR）2022年指南强调，早期应用病情改良抗风湿药（DMARDs）以实现临床缓解或低疾病活动度。甲氨蝶呤被推荐为首选药物，糖皮质激素可作为短期辅助用药，但最佳给药方式和用药方案尚无定论。实践中，部分专家主张甲氨蝶呤与口服泼尼松联合使用，快速减量停药以减少激素副作用；另一些则推荐三联常规DMARDs联合关节内注射糖皮质激素，以局部高效控制炎症。

发表于Annals of the Rheumatic Diseases杂志的一项最新多国NORD-STAR随机对照试验中的预设非随机亚组分析，比较两种常规治疗方案对早期、未治疗RA患者的疗效及安全性。研究考察了甲氨蝶呤联合口服泼尼松（20 mg/d，逐渐减量至第36周停药，口服组）与甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹三联疗法联合关节内糖皮质激素注射（注射组）两种方案在48周临床缓解率、患者自评、辐射学进展及不良事件方面的表现，为临床制定优化的早期RA治疗策略提供重要证据。

NORD-STAR为北欧多中心、随机、开放标签、盲法评估的临床试验，共纳入812例早期RA患者。试验设计包括四组：一组为常规治疗，三组为生物制剂联合甲氨蝶呤。其中常规治疗又因参与国家偏好不同分为两非随机亚组：

口服组（瑞典、挪威、荷兰、冰岛）：甲氨蝶呤25 mg/wk联合口服泼尼松（初始20 mg/d，9周减至5 mg/d，36周停药）

注射组（丹麦、芬兰）：三联疗法（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹）联合关节内三甲基强的松注射，初期反复注射以控制肿胀关节

主要终点为第48周达到临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8的缓解，次要终点包括不同缓解定义、患者自评量表、放射学评估及安全性指标。研究采用广义估计方程调整基线及国别影响，进行多重敏感性分析，保障结果稳健。

研究结果

共计137例患者入组口服组，80例入组注射组。两组基线特征均衡，注射组症状持续时间与ACPA阳性率略高。完成48周的比例分别为78%和89%。

1. 临床缓解率及患者自评

患者和医生的疾病活动评分均优于口服组，且注射组患者报告的疼痛、疲劳及生活质量改善更显著。需注意，口服组在24周前缓解率较高，可能因口服泼尼松剂量较大，后因激素减量缓解率略降；注射组缓解率则在24周后逐步超过。

2. 放射学进展

总体放射学进展轻微，但注射组进展略多，推测与口服组累计糖皮质激素剂量10倍相关——泼尼松中高剂量抑制关节破坏效果明显。

3. 糖皮质激素累积剂量及使用

• 口服组口服泼尼松累计约1905 mg（中位数）
• 注射组关节内注射糖皮质激素折算泼尼松剂量约165 mg
• 48周总糖皮质激素日均剂量：口服组约5.7 mg，注射组约0.5 mg

图：关键临床指标随时间变化

4. 不良事件与耐受性

• 总体不良事件发生率：口服组90%，注射组85%
• 严重不良事件：口服组12%，注射组6%
• 感染发生率：口服组53%，注射组30%
• 早期撤药率因疗效不佳或不耐受：口服组15%，注射组5%

图：口服组与注射组中糖皮质激素使用随时间的变化趋势

总结来看，注射组副作用更少，提示更低累积激素量和治疗方案安全性优势。

图：在对基线变量（国家、性别、抗瓜氨酸化蛋白抗体状态、基线结局值、随机分组及时间点[分类变量]）进行校正后，口服组与注射组关键次要临床结局随时间的变化趋势

研究意义与价值

本研究首次头对头比较了常规药物联合口服泼尼松与常规三联疗法加关节内激素注射两种不同治疗策略在早期RA患者中的效果。该研究显示，三联疗法加局部关节注射不仅在临床缓解率和患者生活质量方面具有优势，而且大幅降低了糖皮质激素系统性使用量及相关不良事件。然而，该组患者的放射学缓解略逊一筹，反映出激素给药方式与剂量在防骨质破坏中起到关键作用。该发现为如何利用现有传统药物组合设计低风险、高效策略提供了重要参考。

此外，研究强调了治疗个体化的重要性，考虑患者对口服或局部治疗的接受程度及潜在不良反应，优化药物组合和激素给药方案将成为未来探讨重点。北欧多国真实世界临床数据的整合也有助于指导各种医保体系中RA治疗策略调整。未来应开展更大规模、纯随机设计的临床试验以验证并细化现有结论，并探讨长期放射学和功能预后。

原始出处
Hetland ML, Heiberg MS, Sokka-Isler T, Rudin A, Østergaard M, Haavardsholm E, et al. Treatment with methotrexate plus oral prednisolone versus triple therapy (methotrexate/sulfasalazine/hydroxychloroquine) plus intra-articular glucocorticoids in early rheumatoid arthritis: a prespecified nonrandomised subgroup analysis of clinical and radiographic data at 48 weeks from the NORD-STAR trial’s conventional treatment arm. Ann Rheum Dis. 2025;84(7):937-948. https://doi.org/10.1016/j.ard.2025.03.002