数据驱动临床诊疗血液肿瘤研究中的统计学方法和应用场景

问题一：为什么你们考虑是用地西他滨，而不是用阿扎胞苷，因为我们好多患者也有使用阿扎胞苷，多疗程使用也是还是可以有一定的效果的。

问题二：初治的患者如果用这个方案第一次缓解之后，有第二次使用的，在后续的治疗上你们是怎么给的方案？因为咱们的目的还是想让他长期的去存活下去？并且这群人肯定是接受移植。会比较困难，后续你们是怎么怎么打算给方案的？

王慧涵教授解答：回答问题：一，第为什么我们选择了地西他滨，因为当时也是跟着我们我们既往一直在做地西他滨一些临床上包括基础研究方面的一些内容，所以一直续着使用过来的方案，大家在临床上觉得不管是安全性还是有效性，还是用起来顺手的程度，都觉得还是比较不错的。后来有了阿克拉霉素，在使用上也有一些困难，因为患者都需要到院外购药，而且米托蒽醌我们在临床上应用的过程中也发现它的毒副作用。脂质体的毒副作用是对于老年这部分患者安全性还是挺好的，所以我们就想在原来的方案商进行了一个更换，而这是一方面。

那么，第二个方面的就是因为我们其实当时维奈克拉联合阿扎这样一个发已经非常经典了，大家基本上对于老年的白血病都在应用这样一个方案，所以我们也想用另外一个去甲基化药物联合V方案做一个头对头，随机对照的对比，看看这样的一个方案是不是会更有效果。因为它的安全性相对来说好，所以我们敢想想要做这样一个对比，理论上来说，地西他滨+CAG化疗毒性可能比va要大一些，那么安全性可能不如va这么好，但是其实我们用下来，认为一个半量的减量的这样一个方案和VA的安全性来说是差不多，我们前期的数据就是这样的显示，所以我们想用这样的一个对比来比较一下是不是非劣性，或者说比他的疗效能能否达到这样。

回答问题：二，我们最长的一个患者应该是有六个疗程了，现在也在设计整体实施方案在复合缓解后，或者是深度缓解MRD阴之后。比如说像初制的患者考虑给他用维奈克拉进行维持的。因为长时间的打化疗或者蒽环类药物，对于患者来说还是担心他的一个新的毒副作用。这个方案也帮我们出出主意，这样的患者看看多少个疗程进行一个诱导和多少个疗程进行个维持，或者和什么方案维持会更好一些。我建议两个方案交替的用起来？是不是会更好一些，就是可能用了两个疗程，然后再用VA，然后再交替着来，对我觉得这个建议也是非常好的。交替他是不是能够克服一些耐药，然后达到一个更长的一个缓解期。我觉得可能到时候我们可以去考虑一下，把设计加进去，然后以后如果有个合适的患者可以一起去试一试。

冯雅青教授提问：

问题一：针对于罕见病样本量比较少如何去做科研？

问题二：针对这样样本量小的研究怎么去设定对照。有时候做的可能自己都交代不下去自己，解决的办法有哪一些？注意事项是什么？能否举个例子，就是我怎么来去应用它？

宋振教授解答：

针对第一个问题：我们的样本量的问题我们是有实际案例的，我们可以看一下这个研究，这是2024年去年在GCO的一篇文章他设计的很严谨，在严谨在哪？入组治疗难治复发AML也也是样本量很小。他在国外做的多中心，为了保证样本量，第一个可定主要是设计样本量，他的观察的主要的研究重点和我们有一点很像，他把他的CR率定为了一个主要的研究终点包括了完全cr，Dcr。在次要研究中点里面终点特别关注的就是一年的os。所以在研究当中把一年的os也作为一个测算样本量的研究，所以可以看到他在做样本量的设计的时候，他不是说我只考虑CR，如果他只考虑CR，两组之间60%对比30%的话。那可能他每组需要61例患者就可以累计需要122例，但是因为他要考虑到方案对于临床研究的意义：生存时间，那先用了一个一年的os。大概估计如果我是从15%提高到33%的情况下。如果是要做分析的话就不是122例了，是需要150例，就是每组都需要75例的这样一个样本量，所以说我们可以看到。如果真正我们还是要去看我们的临床研究方案的话。样本量是过不去的一个坎，当然还有一种就是第三个方法就是第一个是我们看参考CD的那个方法学。
针对第二个问题：我们现在有很多的动态的模型去解决小样本的问题，那第三个就是说我们刚才借鉴案例，要考虑到我们自己临床研究的终点到底是做的是什么，主要终点和次要终点还是要保证样本量，第4个是我们很多血液学研究是单臂研究。单臂研究更多的是要去找对照是找不着。我们淋巴留的很多研究都是在去找平行对照，都是去找外部对照，要么我们回顾性的自己本院的一个病例，这个时候涉及到了一个外部对照臂的研究，FDA是在上市的新药的研究里边，有一项他是同意单臂的研究去做紧急上市的可以做外部对照臂，我们可以看到为了解决小样本不足的问题，我们在很多时候小样本找不着的，在外部对照臂是需要找的。那外部对照臂有两种：一种就是我们传统的就是1:1配对，还有一种就是用倾向性评分，从过去可能几百个乃至上千个患者里面做匹配。研究里面大概50个患者能够匹配上的，去设立一个对照，我看一个研究方案和。我自己的实验方案和我的标准治疗的方案就过去的方案的一个有效性的一个对比。那时候其实更加严谨的是，在我们的寻找对照研究的匹配的原则上就是我们是否还能够依然按照按照那排标准的标准来去匹配，而且那排标准要求非常高，要求是和rct基本上是即便一样的那排标准比如说我如果我做一个平行对照的研究，我rct对照组和实验组是怎么做的匹配，那我再去寻找历史病例里面做我的外部对照说，也要按照原安则。这是几个建议吧，所以说我们可以看到研究衍生出来的，今天晚上也是想跟各位老师分享，就是刚刚不久，其实大家可能会关注到就是我们四月份和五月份两个临床研究，其实两个新的规范出来了，报告规范consort2025和设计规范spirit2025这两个其实基本就是。bmg的主编们，他们通过统计学还有临床研究伦理等等。全球的专家进行了征询，更改的这一版和上一版差了15年，上一版是2010年的版本。所以里边进行了一个更新和合并，其实他最关键的这次解读的是，就是为了解决我们不同的研究之间做对比加了很多。所以说你看，他在做入选标准干预对照结局报告里边加了很多的一些细节，这些细节都是我们把这一篇好的研究成果交给统计学申告人的时候，从这些审稿人还看，如果是看rct的话了，consort标准清单基本上都是从头到尾按照要过一遍。也是值得我们在做临床研究设计的时候，要提前拿清单来看的。在spirit里边比较好的一点是，他强调了一个我们从实验入组然后到随机分组再到结束全过程的一个清单，他和consort那个流程图，分两个组，然后再到治疗到对照两个组之间，那他关注的除了流程图之外，他还关注一个流向图，流向图是每一个患者受视者入组之后，然后根据我们不同的观察时窗学习分组后他的所有的动态评估的过程的，也是需要我们在新的临床研究开展之前要进行设计好，也是帮助我们后续做统计学分析报告的时候的比较好的一个点。

王慧涵教授提问：那您觉得我们去设计样本量，用什么样的方法会好一些？
宋振教授解答：有一个建议我们临床试验CR肯定是常见的，大部分研究首先考虑都是CR。我看到国外有好多好的研究。他发表之后，我又在他他FDA第一次注册网站上把他那200多页那个扒出来。FDA给的所有的意见都是建议把所有的CR或者ORR/OR也是常用。把这两个都变成一些时间相关的，所以他们首先建议的都是把这两个变成PFS,OS，这样是对临床研究的实验设计难度是很高的，所以我们现在有一些进展中的研究是在考虑时间的概念。可能有一些变种比如说我们接触于EFS和PFS的概念，我们可以把缓解的时间纳入到来，我们表面上看其实还是否缓解，是一个二分类的变量，现在有没有可能把缓解的时间节点也变成时间变量，既有是否缓解，也有从治疗开始或者从入组开始一直到发现缓解的时间变量，我刚才看到我们研究里边是评估缓解，不知道是不是现在种。之前的方案都是说我评估，比如治疗后六个月然后治疗后12个月我才去评估他是否缓解。还是说，我们是否可以把变成一个动态的评估，比如现在做的很多和临床的研究都是我们每天都去把患者的血常规生化，可能隔三天，隔一周可能要把Flsh。都去做一个评估，动态的把趋势做出来之后，那其实是有点类似于我们生存的事件生存与否变成了一个缓解与否，但是中间把时长变成了一个时间。不知道从临床专业上可不可行，我们现在是在尝试在做数据的收集。那具体，那它会什么？就比如说像我们说一年的os，一年PFS，这种是可行的，但是如果放到缓解率来说，一般我们还是说一个疗程之后的缓解率。这也算是一个时间点的，对，这肯定是算一个时间点对，但是疗程的时间点之前我们做的研究不都是固定的吗？我都是满六个月了，比如说他评估一次，那这样会变成就是我每一个受试者都是一个六个月才评估的？会有这种现象吗？那我还在想就说我们会不会就是把各种各样的设的终点去算一下，看哪一个他可能用的样本量最少，我就用它。去做他的一个选择？我们的研究重点很有限。就这几个指标，按说拿一个最少的病例数。就有点变数字游戏了，因为上下浮动会很大。

讨论二

王福旭教授提问：我们知道对于复发难治的髓系白血病来说治疗起来的难度确实非常高，那么在这里面做经济的分析和选择，通过唐教授报告确实我们看到了北大人民医院能够做出来很多我们认为很复杂的问题的一些解决的思路，那么也看到了无论是做通过移植还是通过新的靶向治疗，相应的我们的一些能够影响预后的这些因素都是什么？唐主任报告里面确实也有一个内容，就是关于JAJA2的病人，愈后不太好，跟缓解率更有关。也有人在说就是这部分病人除了跟缓解率有关系之外，就是JAJA2病人他的免疫？是免疫缺陷？似乎也有关系，那么唐主任的研究从这两个方面都有什么样的结论？
唐菲菲教授解答：这一下子的跨度从临床跨度到基础了，我们当时是临床数据里面没有特别的去分析基因，GAGA2是生存上会差,缓解率也是差的。所以这一部分背后的机制没有去深入的去做探讨研究。也没有研究您提的免疫缺陷，但是我也去看到很多的报道并不是很一致，以前曾经有一篇报道，里面就是曾经有篇发表文章cpp的里面合并了GAGA2反而是一个有利的因素，但是近几年有很多的这种声音是GAGA2这种基因合并是不太好的，不光是在复发难治里面还是诱导里面，所以就是包括背后的机制的话可能还有待进一步的研究，包括基因的对预后的影响，目前倒是没有明确的影响我们改变指南，但是确实做很多研究也是关注到基因的吧，我只能是尝试的回答这些

胡蓉华教授提问：

问题一：唐教授也提到了在人民医院的这两个研究的结研究两个临床研究我们也是从其实我们在临床中可能最多用VA的方案的是还是一些老年白血病。在VIALE-A的研究中提到NPM1突变的这些老年患者。在用VA方案是预后相对好的那群人群，甚至用了大概一年以后。这些患者还可以尝试停药。将近有60%的病人还能获得一个长期生存。我看唐教授，您的数据里第一个研究的数据里面复发难治的这227例将近有40%的病人属于NPM1突变的，我就想请教您一下，对于这您这复发难治的这一人群，他们之前用的是哪些方案复发的？或者是他们有有合并的基因为什么会导致它的复发？如果在碰到这种NPM1突变年轻的患者，你是选择这种VA还是IC？还是后续还要序贯移植。

问题二：您的第二个临床研究就是关于FLT-3抑制剂联合v方案治疗。20多例复发难治的AML患者，我看您提到了这些患者，其中他的中位CR持续时间能达到7.4个月，这些患者后续又有一部分患者序贯移植。我就想请教一下您这些对于FLT-3 ITD突变的这些患者，本身是愈后差的移植时机的选择是在这三药联合缓解了就是在复发以后选做的移植？还是只要它缓解了抓紧时间去做移植。不知道您这里这这两个研究里头是怎么做的？
唐菲菲教授解答：

针对第一个问题：其实我们知道NPM1有接近有一半的患者同时就合并FLT-3 ITD。我刚才展示就分开展示了，但其实相当的患者他是同时存在的。而不是我们有这么多的患者，这么愈后好的患者都发来跑到我们这边做化疗移植的。其实很多患者是一种中危的患者，因为我们自己单位也收一些外面的地方的一些做过治疗的患者，然后之后。出现那些复发也好，包括我们自己中心也又不会患者他不做一直的复发也好，所以这里面不是只只有仅仅单纯的NPM1，它是很多合并进行存在的比，就是我们两百例的病人里面，我们又去单独去统计，就是NPM1合并FLT-3 ITD到底多少例，我们当时把基因去分开，分开去说的，但是很多患者是同，就是至少NPM1的患者有一半的患者。对于我们NPM1的患者，我们年轻的患者的话。我们所谓的这种unfit的去他其实首先要看他我们的危险度分层，有些年轻的患者。我们还慢，如果他就是单纯NPM1吗？他没有含不合并FLT-3 ITD，包括现在的2022的ELN也把这种高危的核型这种患者也不能有，这就NPM1合并高危核型的本身就是预后不良的包括很很多研究把NPM1合并MDS进行改变的也直接排出去了，所以其实真正的就是这种。年就是年轻的NPM1单独阳性，没有这种高危的FLT-3 ITD不良核型NPM1经改变的这患者。我们的低危的患者，还是首选年轻的患者适合强化疗还是作为化疗，尽管我知道现在很多的研究去把VA的加上去放在了一线里面的选择，也发表了很多研究，但现在指南去翻看，在这种我们所谓的适合强化疗的患者里面低危的患者里面非常推荐的，所以我觉得我我们的患者还是会首选的强化疗，像3+7这样年轻的低危的NPM1的患者，因为它的环境里不错。都用如果做研究可以，但是我们实际常规并没有这样做，因为指南也没有，我们既觉得虽然这是研究，我们为V方案应让很多患者获益。但是我们都要画的3+7的基是50多年的基石我觉得他现在并没有完全被挑战可能会。有在某些方面有优势，在低危的患者是不是能够去接待？我觉得可能还有点要值得商榷吧，我觉得目前还没有变，还是只难没有动。
针对第二个问题：我可能刚才没有表示清楚，其实我们的患者都是难治复发之后开始用三药组合。只要他能够达到我们的疗效符合的CRI，之后我们就尽快的去做移植了，但是有的患者他就是不去做移植，所以我也把它放进您说怎么会还得患者他不做移植，其实我们有的患者不是所以的患者都有条件或者有意愿去做移植，我们这些年龄大的患者他也不想去做移植，所以就用着三要组合作为一个长疗程的去维持下去的。所以我们的能争取尽快的做移植还是要尽快的做？

宋振教授发言：我一直也是在学习唐主任的这两个案例，也设计的也是特别好，我们可以看到从研究终点的选择到每一个研究其实都是在深入的去思考接下来临床的故事，我们可以看到都是在围绕着缓解包括CR，os等等吧，我们正好前段时间自己也是在做这方面研究。，就遇到困扰，之前也是在做一个单臂的研究，用也是做的os，但是os之后我们去跟同类的研究去做对比的时候其实就有review，提出一个问题，怎么否定的原因就是认为我们的。自己的单臂选择的患者和同类对比的就是其他研究者的临床研究的组的患者本身纳排标准是不一样的，其实这一点我是也是像唐老师去学习了还是我们自己要找和我们其实更相似的对照来去阐释我们的新方案这一点，把这一块优先作为选择吧，因为我们现在也是在看review给我们的回复里面，我看也是说我们在做患者的选择标准治疗，还有后续的最佳支持治疗都存在一致性，那我们通过今天我们可以看到唐教授的分享也做了一个很好的一个设计的。
唐菲菲教授提问：为什么就是是单臂的就是设计的os，是因为它是是复发难治的患者吗？因为我们也在学习，尤其这种复发难治的患者。当时我们也请教我们的统一老师，如果把os放成我们的主要终点，第一如果是单臂的，怎么去与自己的同期对照，要提升到多少？就像你说的可能就是个单臂里面那个P值吧，因为你说的os影响因素太多了。像你说入排标准的，它可以没有达到疗效，可以活着，就是您倾向研究中复发难治的患者大部分研究还是缓解先作为一个主要的观察终点，但我也看到过有的研究确实也把主要中间里面放上OS，像您刚才提的第一个，他结合两个重点去算这样的量，我觉得这点是让我们可以内部探讨过。

宋振教授解答：就是因为问题我们也特别其实我们检索了大量的文献。我们现在给的一致的一个建议是。我们可能会把研究拆分成两个，那第一个研究是叫短期的话了，可能是围绕着c，或者偶尔这种的。指标，我们先做第一步的一个研究，那同时我们在研究的系列当中，我们会阐明，我们发现了差异之后我们接下来做第二个系列研究是要围绕着os，或者说是pfs等等这些指标做。第2个研究反正我看着最应该是22年之后，大部分就会把它拆成两个故事来讲，所以我们看到很多的研究它都变成某研究，一期，某某研究，二系列，某某研究，三系列，它可能第一个系列。它肯定是单中心的，单臂研究最多会找一个对照去做一个cR，或者ORR他到了二期的研究之后他就开始去做os，但他的os比较难，所以才开始考虑到多中心。考虑到多中心，然后是两个方案去对比，他到了第三阶段，他会加入更多的研究方案，他变成了一个三组或者四组之间的一个对比。然后去阐述他实验组的一个研究，我们可以看到连续三年某一个科技，他在这一个上面，他会讲的故事会越来越清楚。但他实验跨度会很大他他的应该是设计的应该是我不知道是顶层设计的更好还是因为有一直有团队在帮他做收集，他会从一个单中心到多中心再到。四个方案的多中心的这样分了三个阶段去讲他的这样研究的主题。是他跨度了五年的时间，大概是20年到25年，发了三篇
王慧涵教授发言：而且也是和我们进行了一下互动，也有很多问题一起沟通解决，我们今天其实主要的内容就结束了大家可能还是有一些意犹未尽。其实总体来说，在白血病的治疗方面，我们其实还有很多未解的问题。那么这些问题也有待于我们设计很好的一些临床实验，通过包括我们回顾性的，包括随机对照的，包括我们多中心的一些联合来把这样的一个一个的问题进行一个解答。那其实我觉得血研所，像北大人民已经给我们做了非常好的一些示范，那么我们也在不断的去去去努力吧我们自己想到的一些问题也是通过向各个专家和教授进行一个学习我们也是。能够，能够提出我们自己的答案，那么今天，我觉得我们的收获还是非常大的，而不光是有临床方面的进展的一些收获明白在临床研究的设计方面

总结环节

宋振教授总结：谢谢各位老师，给我这么一个学习的一个机会，因为我主要是我们同事从事一个统计学的设计和分析也是希望各位老师能够多给我们合作的机会吧我们后期如果我们这边小宋这边有什么好多部门的问题。也能够向各位老师去询问吧，我觉得我们还是一个统计学没有那么神秘，大家好多都都觉得是说是不是因为统计学设计的好或者分析方法好。导致了文章发的高分。其实不是的其实我们还是一个偏方法学支持的一个专业，我觉得其实最重要的还是。回答好我们临床的问题，过程当中其实我们可以看到很多统计学的方法在迭代，就跟刚才其实我们奉亚星主任也是说小小样本的是不是有这样的一个方法，我们可其实可以看到。22年的那个cd已经有一些指南去帮助我们解决小样本的，我觉得我们可以长期在交流的。