“绘”真报告丨STK11基因检出大片段重排变异，辅助确诊黑斑-息肉综合征（PJS）！

Peutz-Jeghers综合征（PJS）又称黑斑-息肉综合征，发病率约1/(5万-20万)。根据美国NCCN指南及我国遗传性大肠癌协作组建议，PJS临床诊断标准为：胃肠道多发错构瘤性息肉，伴皮肤、口唇、黏膜及四肢末端色素斑，可有或无家族史^[1]。该病由STK11基因胚系突变导致，属常染色体显性遗传病，临床上对疑似PJS患者可通过检测STK11基因突变来进一步明确诊断。

目前，我司推出的“实体瘤遗传55基因检测”“遗传性肿瘤105基因”和“遗传性肿瘤625基因”“遗传病全外显子组检测项目”等NGS方法学项目，均全覆盖STK11基因CDS区域，能精准检出点突变、小片段变异等；“STK11基因大片段重排检测”项目采用MLPA方法学，能查找大片段缺失或者重复变异，与上述NGS检测项目组合，可以全面筛查STK11基因胚系变异。若需同步检测STK11基因体细胞变异，实体瘤272plus，1299基因等众多项目值得关注。

STK11基因大片段重排检出案例分享

一位女性受检者临床主诉：有类似PJS的皮肤色素沉着特征，表现为嘴唇有黑色斑点，临床高度怀疑为PJS患者。所以，送检我司遗传病全外显子检测和STK11基因大片段重排检测，组合送检，进行全面的PJS筛查。

在经过高质量的质控和检测分析后，报告显示：遗传病全外显子检测结果为阴性（提示STK11基因未发生小片段变异和点突变），而大片段重排结果检出STK11基因5-10号外显子区域杂合缺失，为致病性变异。最终辅助受检者结合表型，确诊为PJS患者。

图1 MLPA检测报告结果

结合这位患者的检测案例以及对STK11的检测需求，我检索并系统整理了如下信息分享：

一、先明确，STK11基因突变有哪些类型？

PJS患者的致病基因STK11（又称LKB1）位于染色体19p13.3区域，包含9个编码蛋白的外显子，编码433个氨基酸。其变异以小片段变异或点突变为主（占80%-85%），可通过NGS等直接DNA测序方法检出^[2]；大片段缺失变异较少见（占15%-20%），需用MLPA方法或经验证的NGS方法检出。

图2 摘自NCBI-GENEREVIEW

2022年，中国医科大学附属盛京医院发表的研究显示，在5420例中国实体瘤患者中，使用NGS大panel检测，发现3.39%（184例）的患者携带STK11变异，子宫内膜癌（15.79%），食管和胃食管交界癌（9.09%），卵巢癌（4.92%）是高发癌种，最常见的STK11致病性突变有P281fs，D194Y，W308C，S216F，D53fs，和Y60，占比高达48.84%^[3]。

图3 盛京医院发表于ASCO的研究

此外，荟萃性研究证实，STK11基因仍然存在17%的大片段缺失/重复等变异，大片段缺失以2-3号外显子缺失最为常见，其他还有外显子1缺失和外显子1-3缺失等^[4-5]。

图4 STK11基因外显子2-3缺失

国内Peutz-Jeghers综合征的专家共识就明确指出^[6]，目前已鉴定出的STK11基因致病突变类型约400种，通过联合应用NGS等直接DNA测序、多重连接依赖式探针扩增（MLPA）检测大片段基因缺失等方法，可提高STK11致病突变检出阳性率。

二、再研究，STK11基因突变与哪些癌种相关？

在肿瘤罹患风险上，研究证实，PJS患者患多种癌症的风险显著高于普通人群，例如结直肠癌（39%）、乳腺癌（32%-54%）、胃癌（29%）、小肠癌（13%）、胰腺癌（11%-36%）、卵巢肿瘤（21%）、宫颈癌（10%）、睾丸癌（9%）、子宫肿瘤（9%）和肺癌（7%-17%）等多种肿瘤风险相关，GeneReviews®总结出相关肿瘤罹患风险和高发年龄，具体如下：

图5 GeneReviews®总结STK11突变与肿瘤罹患风险和高发年龄

参考我国一项回顾性研究^[7]，336例PJS患者中52例出现恶性肿瘤，患者肿瘤发病中位年龄为41岁，60岁时肿瘤累积风险为55%，其中以结直肠癌发病率最高，其60岁时累计风险为28%。文献指出，对于女性PJS患者，应重视对子宫、卵巢等生殖系统的影像学监测。

图6 Peutz-Jeghers综合征患者的累积患癌风险和年龄^[7]

三、查共识/指南，检出STK11突变有哪些指导意义？

《原发性小肠肿瘤多学科综合治疗中国专家共识（2025版）》指出，PJS：是一种由抑癌基因STK11突变引起的罕见疾病，患者易在胃肠道中形成错构瘤性息肉，从而增加了罹患小肠癌的风险。PJS患者罹患小肠癌的风险是普通人群的520倍。另外，在与SMAD4或BMPR1A基因突变相关的幼年性息肉病综合征中也报道了小肠癌的病例^[8]。

《遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识》中提到^[9]，据统计，PJS人群会增加96种癌症发生风险，乳腺癌发病风险为32%-54%，平均发病年龄 37-59岁；宫颈微偏腺癌风险为10%，平均年龄34-40岁；子宫内膜癌风险为9%，平均年龄43岁，卵巢癌风险率为21%，平均年龄为28岁，其中部分患者发病时不伴有肠息肉。

《妇科肿瘤遗传咨询专家共识（2023年版）》明确建议^[10]，临床上，建议对符合下述标准或有PJS家族病史的任何患者进行遗传咨询和基因检测（STK11胚系变异）：①胃肠道（主要是小肠）内有两个或多个PJS型胃肠道错构瘤性息肉；②口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指的黏膜皮肤色素沉着；③PJS家族史。

图7 摘自《妇科肿瘤遗传咨询专家共识（2023年版）》

当然，除了STK11基因变异，国内也有文献对PJS其他致病原因分析，提到，随着现有检测水平的逐渐提高，目前PJS患者STK11基因突变的综合检出率约为80%-94%，但仍在少部分患者中无法检测出该基因突变，更多相关原因和患者随访方案[11]，如下图介绍。

图8 PJS患者其他可能原因

图9 PJS患者随访推荐方案

综合来看，STK11基因变异检测是PJS确诊的推荐方案，对于辅助诊断PJS的患者，在点突变，小片段变异这些主要的突变检出阴性时，分析基因大片段缺失变异也尤为必要！

参考文献：

[1]张智, 董志伟, 徐祖鑫, 姜莉鑫, 张玉辉, 顾国利. Peutz-Jeghers综合征基因型研究及临床诊治进展[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(01): 6-13.

[2]McGarrity TJ, Amos CI, Baker MJ. Peutz-Jeghers Syndrome. 2001 Feb 23 [Updated 2021 Sep 2]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1266/

[3]Han, Yun, and Junyan Su. "The landscape of STK11 mutations and hotspots in Chinese patients with solid tumors." (2022): e15112-e15112.

[4]Chiraphapphaiboon W, Thongnoppakhun W, Limjindaporn T, et al. (February 01, 2023) STK11 Causative Variants and Copy Number Variations Identified in Thai Patients With Peutz-Jeghers Syndrome. Cureus 15(2): e34495. doi:10.7759/cureus.34495

[5]Borun P, De Rosa M, Nedoszytko B, Walkowiak J, Plawski A. Specific Alu elements involved in a significant percentage of copy number variations of the STK11 gene in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Fam Cancer. 2015 Sep;14(3):455-61.

[6]宁守斌,杜奕奇,戈之铮.中国小肠镜诊治PeutzJeghers综合征的专家共识意见（2022年）[J].中华消化内镜杂志,2022,39(7):505-515.

[7]孙涛， 宁守斌. 《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers综合征的专家共识意见（2022年）》解读 [J] . 中华消化内镜杂志， 2022, 39(7) : 516-520. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20220424-00230

[8]中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会. 原发性小肠肿瘤多学科综合治疗中国专家共识（2025版）[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2025, 14(02): 124-135.

[9]王玉东. 遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识（2020）[J]. 中国实用妇科与产科杂志, DOI: 10.19538/j.fk2020090109

[10]中国三级妇产科医院/妇幼保健院联盟妇科肿瘤遗传咨询协作组.妇科肿瘤遗传咨询专家共识（2023年版）[J]. 中国癌症杂志, 2023, 33(11): 1041-1064.

[11]张智, 董志伟, 徐祖鑫,等. Peutz-Jeghers综合征基因型研究及临床诊治进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024(001):6-13.