CMI：中南大学周海燕等团队合作研究阐明为什么男性肺纤维化的患病率和严重程度更高

肺纤维化（PF）是两性差异的，男性的患病率和严重程度相对较高，但仍不清楚其发生机制。

2025年5月14日，中南大学周海燕、Wen Jie共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Sexual dimorphism of lung immune-regulatory units imprint biased pulmonary fibrosis”的研究论文。该研究揭示了肺中免疫细胞基因明显的性差异，其中grancalcin（GCA）表现出显著的性别差异。

GCA是由肺部炎症加剧触发的肺浸润骨髓巨噬细胞产生的，但女性肺中富集的独特HTR2C⁺肺泡巨噬细胞群，代谢了骨髓来源的巨噬细胞并限制了局部GCA扩增。GCA作为一种新型趋化因子，与Th17细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶受体T型（PTPRT）结合，并通过激活ROCK1-MLC通路促进致病性肺浸润，从而加重肺纤维化。值得注意的是，GCA和Th17细胞在男性PF患者的肺活检中均大量积累，但在女性患者的肺活检中未大量积累。与单独使用吡非尼酮治疗相比，GCA中和抗体与吡非尼酮（一种治疗纤维化的处方药）联合使用，对PF效果更好。研究结果表明，肺纤维化的性别差异是由肺免疫调节单位形成的，是治疗肺纤维化的潜在靶点。

肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）包括一系列慢性、进行性和不可逆的肺部疾病，主要影响间质，导致气体交换受损、生活质量下降，最终出现呼吸衰竭和死亡。特发性纤维化间质性肺疾病是典型的、最常见的肺纤维化，该病普遍进行性发展且预后较差，中位生存期为2-5年。吡非尼酮和尼达尼布这两种抗纤维化药物可以减缓疾病进展，但临床试验均未显示出预期效果。此外，治疗期间可能会出现皮疹、胃肠道不适等副作用，导致大多数患者停药。因此，迫切需要探索其分子和细胞机制以开发更有效地治疗干预措施。

PF中的性别差异已存在很长时间。在一个国际队列中，男性参与者占患者的近70%。最近的一项研究表明，患者性别会影响PF的诊断。先前的报道表明，女性PF患者的肺功能比男性患者保留得更多，生存率更高。尽管PF的机制研究已经取得了重大进展，但对于PF性别差异的分子基础了解有限。

图1 PF进展期间肺免疫细胞中GCA出现明显的性别差异（摘自Cellular & Molecular Immunology）

纤维化是导致慢性炎症并最终纤维化的重复性上皮损伤，是伤口修复和组织重塑过度发生的最终结果。研究发现免疫系统在纤维化发展中起着重要作用。T细胞是健康条件下肺部的一小群细胞，与肺部炎症反应一致，PF发生期间IL-17A（一种Th17效应细胞因子）水平升高。大量研究表明，IL-17A的中和可以延缓不同小鼠纤维化模型的进展。Th17细胞是否参与PF发病机制的性别差异是一个有意义的议题。

该研究阐明了PF性别差异的机制。作者检测到雌性小鼠肺免疫细胞中的凝钙素（GCA）水平显著低于雄性小鼠。雌性小鼠肺部的GCA扩增受到雌性特异性HTR2C⁺肺泡巨噬细胞（AM）代谢重编程的限制，促进了脂肪分解，而糖酵解对GCA表达至关重要。此外，GCA作为一种新型趋化因子，通过其受体PTPRT将致病性Th17细胞募集到肺部，从而加重肺纤维化。重要的是，在PF患者中也观察到GCA和Th17细胞的性别差异性。此外，作者证明靶向GCA（GCA-NAb）的中和抗体显著减轻了雄性小鼠的严重PF病理。综上所述，性别差异性肺免疫调节单位调控肺纤维化，是治疗肺纤维化的潜在靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01293-8