Med：脑脊液代谢组学揭示结核性脑膜炎死亡率相关代谢物及潜在干预靶点

结核性脑膜炎（Tuberculous Meningitis, TBM）是由结核分枝杆菌引起的中枢神经系统感染，是结核病最严重的临床形式之一。尽管目前的治疗方案包括抗结核药物和皮质类固醇，但TBM的死亡率和长期残疾率仍然很高。研究表明，TBM患者脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中的色氨酸代谢失调与高死亡率密切相关。然而，除了色氨酸之外，其他代谢物是否也与TBM的死亡率相关，尚不清楚。本研究旨在通过非靶向代谢组学方法，探索与TBM死亡率相关的新型代谢途径。

近日，国际权威期刊Med上在线发表了题为“Pre-treatment untargeted cerebrospinal fluid metabolomic profiling in tuberculous meningitis uncovers pathways associated with mortality”的最新研究成果，该研究对来自越南和印度尼西亚的1067名TBM患者的治疗前脑脊液样本进行了非靶向代谢组学分析，旨在识别与TBM死亡率相关的代谢物。研究发现，60天死亡率为21.6%，且与10种脑脊液代谢物的浓度显著相关，其中包括色氨酸。其中，与死亡率关联最强的是3-羟基辛酸（FA 8:0;3OH），它属于一组羟基脂肪酸，还包括羟基异丙酸（FA 6:0;OH）、羟基异丁酸（FA 4:0;OH）和C4-羟基肉碱。这些脂肪酸与脑脊液中的肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞计数、细菌负荷和脑脊液蛋白水平呈弱相关。中介分析显示，这些脂肪酸的变化直接与死亡率相关，而不是通过疾病严重程度间接影响死亡率。研究结果表明，脂肪酸β-氧化失调可能在TBM死亡率中起重要作用，并可能是一个潜在的可干预靶点。

研究纳入了来自印度尼西亚和越南的TBM患者，其中印度尼西亚患者较年轻，病情更严重，60天死亡率也更高。研究测量了619种代谢物，其中469种通过质量控制。通过两步策略，首先在印度尼西亚患者中对代谢物进行排名，然后在印度尼西亚队列内和越南队列中进行验证，最终识别出10种与TBM死亡率显著相关的代谢物。这些代谢物包括色氨酸和9种新识别的代谢物，如羟基脂肪酸和肉碱。这些代谢物与TBM死亡率的关联独立于HIV状态、疾病严重程度和色氨酸水平。

研究发现，与非感染性对照组相比，TBM患者的脑脊液中大多数非羟基脂肪酸水平升高，但与死亡率相关的羟基脂肪酸水平在TBM患者和非感染性对照组之间没有显著差异，而这些羟基脂肪酸在非存活者中显著升高。这表明，羟基脂肪酸的积累可能反映了TBM患者中β-氧化的失调。此外，这些代谢物与脑脊液中的炎症细胞计数和细胞因子水平呈弱相关，但与脑脊液蛋白水平和细菌负荷有中等程度的相关性。

研究还比较了TBM患者和非感染性对照组的脑脊液和血清代谢物水平。结果显示，TBM患者的脑脊液中非羟基脂肪酸水平升高，而血清中这些代谢物的水平则较低。这表明，TBM患者中脑脊液代谢物的变化可能反映了中枢神经系统内的代谢失调，而不仅仅是血脑屏障受损后的被动渗漏。

研究进一步探讨了这些代谢物与临床特征之间的相关性。结果显示，与死亡率相关的代谢物与患者的意识水平（通过格拉斯哥昏迷评分GCS评估）和脑脊液蛋白水平呈负相关，而与脑脊液中的炎症细胞计数和细胞因子水平呈弱相关。这表明，这些代谢物的变化可能直接反映了TBM的病理生理过程，而不仅仅是炎症反应的结果。

综上所述，本研究通过非靶向代谢组学方法，识别了与TBM死亡率相关的新型代谢物，揭示了脂肪酸β-氧化失调在TBM死亡率中的重要作用。研究结果表明，羟基脂肪酸和肉碱的积累可能反映了TBM患者中β-氧化的失调，这种失调可能导致神经毒性，进而影响患者的预后。未来的研究应进一步探讨这些代谢物在TBM病理生理过程中的具体作用机制，并评估针对这些代谢物的干预措施是否能够改善TBM患者的生存率。此外，本研究还强调了脑脊液代谢组学在理解中枢神经系统感染疾病中的重要性，为开发新的生物标志物和治疗靶点提供了科学依据。

图 本研究模式图

原始出处：

Pre-treatment untargeted cerebrospinal fluid metabolomic profiling in tuberculous meningitis uncovers pathways associated with mortality. Med. 2025 May 21:100703. doi: 10.1016/j.medj.2025.100703. Epub ahead of print. PMID: 40412384.