病例分享：什么药效果这么好？治疗三次后切下来的标本里完全找不到肿瘤了！

前言：大家都怕得肺癌，主要是怕生了肺癌，经过系列化疗、放疗及手术，仍达不到很好的效果，过了不久又说复发转移了。记得在我们刚毕业的上世纪90年代，肺癌的主要治疗是手术，但那时候没有症状不会去检查，所以发现时多半已经晚期，胸片检查发现的所谓早中期的手术后仍有许多在2-3年内仍免不了复发转移，此后再化疗的效果并不好，药也只有有限的几种。近三十年来，从自己当医生以来，肺癌的治疗感觉真正带来变革的主要就以下几种：1、靶向治疗：靶向治疗开始时还不知道基因突变，只统计临床上发现亚藉、女性，腺癌的容易有效，后来才发现原来是存在EGFR突变，这也是奥巴马时期宣称的所谓精准治疗的最重要一点；2、胸部CT筛查的普及胸腔镜微创手术的推广：这直接改变了临床上肺癌病例的组成，以前是中晚期的为主，现在则是早中期的为多，尤其近十多年磨玻璃肺癌的大量检出，更是直接将肺癌的疾病组成前移到浸润前阶段，切了即治愈的阶段，几乎在选择性病例中等同于良性病变的治疗效果了；3、免疫治疗：免疫治疗的出现，使得许多肿瘤的治疗都得到了大大好于传统治疗手段的效果，胸外科领域里，尤其在食管癌、肺鳞癌的治疗中表现尤为不俗。今天分享的这个病例就是肺鳞癌，在某省级医院呼吸内科穿刺明确为肺鳞癌，经过三周期的免疫加化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗），在其他病友的介绍下找到我们团队，要求为期手术。术后标本中居然完全找不到肿瘤了！

病史信息：

主  诉：确诊右上肺癌3月余。

现病史：患者3月余前于当地医院体检，行胸部CT提示“右肺上叶占位”，患者无明显症状，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无头晕头痛骨痛等不适，遂至某省级医院就诊，查肺增强CT：右肺上叶占位，考虑肺癌，右肺门及纵隔淋巴结增大，转移可能，故行肺穿刺活检，病理提示：鳞状细胞癌，考虑分期T2bN2M0，ⅢA期，行鳞癌CI治疗，白紫400mg+卡铂500mg+替雷利珠0.2g，化疗3次。2025.05.23 患者为求手术来我院就诊，入院后完善相关检查，患者肝功能指标异常，手术暂停，患者要求出院，嘱复方甘草酸苷片3# tid、多烯磷脂酰胆碱胶囊2# tid护肝治疗。患者现无明显不适，为求手术，拟“右上肺鳞癌T2bN2M0，ⅢA期”收入我科。    患者起病以来，神志清，精神可，胃纳可，睡眠安，二便正常，体重近期无明显变化。

影像展示与分析：

先来看2025年3月时新辅助治疗前的影像：

右上叶实性肿块，表面不平，灶内密度不均，强化不等。

再看新辅助免疫加化疗三个周期后的病灶影像：

肺窗见病灶中间出现了空腔，大小也较治疗前明显有缩小。

纵隔窗见实性成分明显少去了。

再看淋巴结的情况：

肺门及纵隔有肿大淋巴结，但没有相互融合，仍是能被切除的状态。

手术结果：

患者从该省级医院转来杭州市一医院找叶建明团队手术，虽然之前肝功能异常，耽搁了一些时间，但此次入院前先化验了肝功能基本正常的，再办理住院手续。我们予以进行了胸腔镜下右上叶切除加淋巴结清扫术，手术顺利，术后恢复好。

病灶表面看上去明显有些是纤维灶样的改变。

切开后剖面见灰黄，部分似干酪样物。

病理出来，居然是未见癌残留，部分区间质纤维化伴坏死，内见淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润。各组淋巴结均未见癌转移及治疗反应。

感悟：

在鳞癌中，临床上涌现了越来越多的新辅助化疗加免疫后完全或部分病理缓解的病例，为提高此类患者的长期预后打开了一扇新的大门，给他们的更好预后，甚至长期生存带来希望。在《非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识》中，明确指出：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗。依据主要是：1. 疗效相当：前瞻性随机对照试验(包括Rosell和Roth的影响较大的研究)表明，对于早期NSCLC，新辅助化疗(NCT) +手术与手术+术后辅助化疗同样有效。这些发现表明，包括新辅助治疗在内的全身性治疗策略在总生存期方面优于单纯手术。2. 临床试验结果：CheckMate-159、TOP1501和LCMC3等II期临床试验为新辅助免疫治疗可切除的IB-IIIA期NSCLC的安全性、可行性和疗效提供了证据。这些评估新辅助单药治疗或联合治疗的试验报告了积极结局，如MPR、pCR和肿瘤降期，进一步支持新辅助免疫治疗的潜在益处。3. 耐受性良好：与常规化疗相比，使用免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫治疗患者的耐受性通常较好，且可能阻碍手术切除的治疗相关毒性较少。免疫治疗耐受性的改善使患者能够在不损害全身治疗潜在益处的情况下接受完全手术切除。4. 临床前研究：使用动物模型进行的临床前研究表明，与辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗可能提供更大的生存获益，支持了在术前启动免疫治疗可能改善远期结局的假设。5. 正在进行的III期临床试验：目前正在进行几项大规模III期临床试验，如CheckMate-816、KEYNOTE-671、IMpower-030、AEGEAN和CheckMate-77T探索了新辅助免疫治疗联合铂类化疗。虽然结果尚未公布，但它们有希望进一步证实新辅助免疫治疗对可切除NSCLC的有效性。在《2024年版中华医学会肺癌诊疗指南》中则是如下的描述：可能完全切除的驱动基因阴性肿瘤Ⅱ～ⅢB期患者可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（1类推荐证据）或特瑞普利单抗联合含铂双药化疗（1类推荐证据），对于接受新辅助免疫联合化疗后的辅助治疗，建议进行多学科会诊后决定后续辅助治疗方案（2B类推荐证据）。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机（2B类推荐证据）。推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5～9组淋巴结（1类推荐证据）。推荐整块切除淋巴结（2A类推荐证据）。手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织（1类推荐证据）。在术前充分评估的基础上，视肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状切除，尽量避免行全肺切除，推荐患者至有条件的大型医院进行此类手术（2A类推荐证据）。ⅢA期可手术的NSCLC完全切除术后推荐辅助含铂两药化疗（1类推荐证据）。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2期患者的治疗获益与风险（2B类推荐证据）。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼、奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。术后驱动基因阴性的患者，如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗（2A类推荐证据）。对于接受新辅助免疫联合化疗后的辅助治疗，建议进行多学科会诊后决定后续辅助治疗方案。

延伸阅读：

在肺癌治疗领域，尤其是对于非小细胞肺癌（NSCLC）的晚期患者，治疗选择一直有限，预后也较为悲观。然而，最近发表在JAMA Oncology上的一项多中心队列研究为我们带来了新的曙光。这项研究聚焦于III期非小细胞肺癌患者，尤其是那些处于边界可切除或不可切除状态的患者，探讨了新辅助PD-1/PD-L1免疫治疗联合化疗的疗效。

非小细胞肺癌中，III期患者通常面临复杂的病情，肿瘤往往较大，且可能已经侵犯周围组织或淋巴结，预后不佳。传统治疗方法的效果有限。近年来，免疫治疗在肺癌治疗中取得了突破性进展。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，激活人体免疫系统攻击肿瘤细胞。结合化疗，这种联合疗法在提高疗效方面显示出巨大潜力。

这项研究由美国和意大利的多个学术中心和三级医疗机构共同完成，分析了2018年2月至2024年1月期间接受新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的112名III期NSCLC患者的临床数据。

研究对象：纳入的患者均为III期NSCLC患者，且存在T4和/或N2-N3病变。这些患者在治疗前均被认为处于边界可切除或不可切除状态。

治疗方案：所有患者接受了新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类化疗。具体药物包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）或阿特珠单抗（Atezolizumab）等PD-1/PD-L1抑制剂，联合顺铂或卡铂等铂类化疗药物。

主要指标：病理完全缓解（pCR）、主要病理反应、手术切除率和无事件生存期（EFS）。其中，pCR是指术后病理检查未发现肿瘤细胞；主要病理反应是指肿瘤细胞减少超过90%。

研究结果显示，112名患者中，84名（75%）成功接受了手术切除。这一比例远高于传统治疗方案。在手术切除的患者中，29%实现了病理完全缓解（pCR），42.2%实现了主要病理反应。这意味着肿瘤在治疗后显著缩小或消失。研究进一步分析了生物标志物对疗效的影响。结果显示，PD-L1表达≥50%且肿瘤突变负荷高的患者pCR率最高（44.4%）。相反，携带KRAS/STK11或KRAS/KEAP1共突变的患者则很少实现pCR。这一发现表明，生物标志物在预测疗效中具有重要作用，未来可以进一步优化治疗方案，为患者提供更精准的治疗。

所有接受手术切除的患者中位无事件生存期（EFS）为52.6个月，其中实现pCR的患者EFS显著更长（未达到 vs 27.8个月）。这一结果表明，病理完全缓解的患者在长期生存方面具有显著优势。这一发现为晚期非小细胞肺癌患者带来了新的希望，表明新辅助免疫治疗联合化疗不仅能够提高短期的手术切除率和病理反应率，还可能带来长期生存的改善。