Autoimmun Rev：妊娠史对类风湿关节炎诊断及疾病严重程度的影响

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性关节炎症为特征的自身免疫病，女性发病率显著高于男性（2-3:1），且发病高峰与妊娠后及绝经期重合。妊娠期免疫与代谢的剧烈变化可能为RA的发病机制提供独特视角。既往研究多关注产次、不孕或流产与RA风险的关联，但对妊娠并发症（如子痫前期、低出生体重儿）的长期影响缺乏系统评估。此外，妊娠是否通过免疫致敏（如微嵌合现象）或心血管风险累积影响RA病程仍不明确。本研究旨在通过系统综述，明确妊娠史（包括并发症）对RA诊断、疾病严重程度及远期母体健康的预测价值，为临床风险分层提供依据。

本研究在PROSPERO注册（CRD42024559893），系统检索PubMed与Embase建库至2024年1月的文献，纳入探讨妊娠史与RA诊断、严重程度或产后远期健康（≥6个月）关联的原始研究，排除案例报告及会议摘要。共筛选3333篇文献，最终纳入95项研究（欧洲59项，北美30项）。研究类型涵盖病例对照研究（n=35）、队列研究（n=45）及系统综述（n=2）。采用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量（中位得分6/9），重点关注妊娠暴露（产次、流产、子痫前期等）与结局（RA发病、疾病活动度、心血管事件、免疫标志物及微嵌合体）。数据提取包括比值比（OR）、风险比（HR）及95%置信区间（CI），并对重叠队列进行去重分析。统计方法整合描述性分析与Meta分析结果，重点关注妊娠并发症的独立效应及潜在混杂因素（如吸烟、HLA基因型）的校正。

研究结果

1.妊娠次数与RA风险：

· 纳入66项研究显示，产次（parity）与RA发病无显著关联（合并RR=0.90, 95% CI 0.79–1.02）。高产次（≥3次）可能增加RA患者心血管风险（HR=5.67, 1.35–15.00）。

· HLA基因型可能调节妊娠的保护效应：携带共享表位（SE）的产妇中，产次降低RA风险（OR=0.42, 0.22–0.79），而缺乏保护性DERAA序列者风险进一步下降（OR=0.44, 0.26–0.74）。

2.妊娠并发症与RA关联：

· 子痫前期：4项队列研究表明，子痫前期显著增加RA发病风险（HR=1.96, 1.06–3.63），校正吸烟后效应仍存在。

· 低出生体重儿（LBW）：分娩LBW婴儿的产妇RA风险升高（OR=3.7, 1.0–13.2），RF阳性者风险更高（OR=5.5, 1.4–22.5）。LBW还与RA影像学进展相关（ΔmTSS=13.4 vs. 7.0, p=0.06）。

· 其他并发症：妊娠剧吐（HG）与RA风险呈边际关联（RR=1.35, 1.09–1.64），而妊娠糖尿病（GDM）无显著影响（OR=1.04, 0.69–1.57）。

3.免疫与微嵌合机制：

· 妊娠诱导的IgG糖基化变化在产后6个月恢复基线，但RA患者外周血中抗HLA抗体水平显著高于健康对照组（p<0.0001）。

· 微嵌合体（Mc）：53%的RA患者携带DERAA序列微嵌合体（vs. 6%健康对照，OR=17.1, 5.7–46.9），且与疾病活动度负相关。SE阴性产妇若通过妊娠获得SE-Mc，RA风险增加4倍（OR=4.1, 1.6–10）。

4.流产与不孕的影响：

· 20项研究中，自然流产（OR=1.06, 0.97–1.15）、死产（RR=0.88, 0.61–1.22）或人工流产（RR=1.03, 0.97–1.10）均未显著预测RA。反复流产（≥3次）可能加重RA活动度（HAQ评分差异+0.23, 0.02–0.43）。

妊娠相关暴露因素与类风湿关节炎结局的研究分布热力图

本系统综述揭示，传统关注的产次与流产并非RA的独立风险因素，但妊娠并发症（如子痫前期、低出生体重儿）可能通过免疫与内皮损伤机制增加RA风险。微嵌合现象提示胎儿源性细胞可能参与RA发病，尤其是基因不兼容的妊娠。未来研究需深入探讨妊娠并发症对RA患者心血管预后的影响，并整合免疫组学与长期随访数据。临床实践中，对合并子痫前期或LBW的产妇应加强RA筛查，同时关注高产次患者的代谢风险管理。

原始出处：

Goulden B, Woodward G, Leiner S, Ahmed Z, Covington S, Nzelu D, Dolhain R, Giles I. The impact of pregnancy on future health in Rheumatoid Arthritis: A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2025 Apr 8;24(7):103808. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103808. Epub ahead of print. PMID: 40209970.