浙大顾臻团队Nature NBE综述：定义药物新形态——细胞偶联药物

药物与细胞结合的新型药物递送系统

通过对药物的分布和释放提供时空控制，先进的药物输送系统提高了治疗的疗效，减少了副作用。目前的药物递送系统已开发出脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物颗粒、白蛋白纳米颗粒等先进载体和器件。药物还可以与肽、抗体或聚合物结合，以增强药物的运输和对其释放的控制。在此背景下，治疗药物与细胞的结合已成为一类新的药物递送系统。

细胞的特性和功能（如迁移或分泌特定因子以响应其微环境线索）激发了制备基于细胞的药物递送系统的两种主要方法：细胞包封和细胞结合。药物可以通过被动扩散和吞噬作用被封装到细胞特洛伊木马中；例如，阿霉素（DOX）、氧化铁纳米颗粒和替拉帕扎明可以包封在巨噬细胞中，用于肿瘤靶向药物递送。此外，共价连接体、非共价连接或基因工程可用于将小分子和大分子药物锚定在未修饰或工程化的细胞上，形成细胞偶联药物（CDCs）。

最新综述

将药物偶联至功能细胞（如红细胞、血小板、干细胞、白细胞和细菌等），可增强药物靶向性、跨生理屏障能力和延长循环时间，或增强细胞增殖能力、治疗活性和调控细胞表型，更好地对目标疾病进行治疗。因其独特的治疗功能，这一类新兴的药物形态已获得广泛关注。近期，浙江大学顾臻教授和王金强研究员等人发表综述了最新文章。在这篇文章中，作者首先根据细胞类型和设计功能对CDCs进行分类，并描述了它们的主要制备方法：共价修饰、非共价附着和基因工程。然后总结了设计用于治疗癌症、自身免疫性疾病和其他病理的CDCs的基本原理。最后，讨论了发展CDCs的机遇和挑战。相关综述以“Cell–drug conjugates”为题发表在Nature Biomedical Engineering。

【文章要点】

一、CDC中的细胞类型及功能

红细胞、血小板、干细胞、白细胞、组织驻留免疫细胞和其他细胞类型已被用于构建CDCs。在一些CDCs中，细胞具有核心治疗作用，结合药物则作为细胞功能的佐剂。例如，免疫细胞（如T细胞）不仅能清除肿瘤细胞，还能通过偶联药物促进其细胞因子释放，增强杀伤能力。而在其他情况下，细胞也可以充当递送药物的载体，这使CDCs具有三种主要功能：在循环中的长期保留、通过某些生理屏障的渗透和靶向递送到特定器官或组织（图1）。例如，人体中红细胞和血小板具有较长寿命（分别为120天和7-8天），可使药物在体内较长时间保持有效浓度。在本文中，作者重点介绍了CDC设计中细胞的类型及功能，主要包括延长循环时间、跨越生理屏障、靶向特定组织和器官以及发挥细胞治疗功能。

图1 细胞偶联药物的组成及其功能

二、CDC的制备方法

通过将药物与细胞膜上的蛋白质、脂质或碳水化合物结合，许多研究构建了含有小分子药物、肽药物或蛋白质药物的CDCs。药物在细胞表面的保留是具有挑战性的，因为质膜是动态的；它经历不断的内化、置换和降解。因此，生产CDCs的技术必须在保持细胞膜完整性以及细胞固有生理功能和药理活性的环境中进行。功能性CDCs通常是通过共价修饰、非共价连接或基因工程产生的（图2）。其中，共价修饰涉及氨基、硫醇、羟基的化学反应、代谢反应和酶促反应，这些方法通过稳定的化学键将药物固定在细胞膜上。非共价修饰包括静电相互作用、生物素-avidin结合、受体与配体的特异性识别、膜融合、脂肪链插入、超分子主客体相互作用等，这些方式利用物理或生物相互作用实现药物偶联。基因工程则是通过基因转染来促使细胞直接表达治疗分子或药物结合位点。

图2 CDC的制备策略

三、CDC的治疗应用

许多疾病和病理状况的特征是代谢、功能和结构的变化。细胞载体可以相应地识别和响应特定的信号，使CDCs既能作为细胞又能作为药物发挥作用，以满足治疗要求。在本节中，作者主要描述了为各种疾病环境开发的CDCs的例子，特别是癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、脑部疾病和血栓形成（图3）。

图3 CDCs用于治疗癌症

【结论与展望】

最后，作者还对细胞偶联药物这一领域的挑战进行了介绍。首先，设计有效的CDCs需要深入了解药物的生化特性、细胞的生理功能和疾病的病理特征。不幸的是，对细胞生理学和疾病病理学的知识不足往往阻碍了设计治疗特定疾病的有效CDCs的进展。其次，CDCs的转化需要尽量减少宿主对同种异体细胞的免疫反应，从而减少移植物抗宿主反应。此外，细胞固有的生理功能可能无法满足临床需求。工程细胞以增强其治疗疾病的相关性可能有助于产生生产CDCs的新方法。第四，CDCs的治疗效果可能会受到药物负载能力不足、内化药物降解、其不受控制的释放（通常与细胞包囊策略相关）、药物内吞、药物从细胞表面分离以及细胞自然功能破坏的阻碍。

在过去的几十年里，一些CDCs已被监管机构批准用于临床试验。特别是，在1期临床试验（NCT01414634）中使用了髓鞘肽偶联的单核细胞来治疗多发性硬化症。用于治疗实体瘤和淋巴瘤的IL-15偶联T细胞在临床上已取得进展（1期；NCT03815682）。此外，用于晚期恶性实体瘤的IL-2偶联血小板已进入临床研究（NCT05829057）。基于红细胞的CDCs也进行了临床测试：表达IL-15的红细胞与4-1BB配体（RTX-240；NCT04372706）用于复发/难治性或局部晚期实体瘤和复发/难治性急性髓系白血病；用于晚期恶性肿瘤的人乳头瘤病毒肽抗原、4-1BB配体和IL-12表达红细胞（RTX-321；NCT04672980）；4-1BB配体和IL-12表达红细胞用于晚期实体瘤（RTX-224；NCT05219578）。然而，为了加快CDCs的临床测试，有必要保证产品质量的一致性，并努力实现低成本的大规模生产。制造CDCs涉及许多步骤：通常是细胞分离、细胞扩增和细胞修饰，所有这些都需要标准化。此外，大规模生产合格的CDCs依赖于灭菌、纯化和储存/运输程序，这些程序必须确保CDCs的活性和稳定性得以保持。此外，与药代动力学改变、异常血栓形成和药物不受控制释放相关的任何风险都需要彻底评估。特别是，需要避免细胞或组织的脱靶集聚行为，以及不希望的免疫反应，这些都可能导致严重的副作用。然而，当疾病受到局部限制时（如伤口和局部肿瘤），直接注射或支架介导的CDCs移植可能是最简单的策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01230-6