JEV：南京大学李宽钰证实了IBD患者和DSS诱发结肠炎小鼠的炎症肠道病变中存在铁沉积

炎症性肠病 (IBD) 的发病率呈上升趋势，但目前的临床治疗手段有限。先前的研究发现IBD患者的全身和局部铁代谢均存在障碍。然而，铁稳态失衡对IBD发展和发病机制的影响仍不清楚。

2025年6月23日，南京大学李宽钰等共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles在线发表题为“Macrophages Internalize Epithelial-Derived Extracellular Vesicles That Contain Ferritin via the Macrophage Scavenger Receptor 1 to Promote Inflammatory Bowel Disease”的研究论文。该研究证实了IBD患者和DSS诱发结肠炎小鼠的炎症肠道病变中存在铁沉积，并伴有铁储存蛋白铁蛋白的不同分布模式。

为了揭示铁蛋白在IBD病理学中的作用，我们构建了肠上皮细胞或髓系特异性铁蛋白 H (FtH) 基因敲除小鼠，并证明肠上皮细胞 (IEC) 会释放含有载铁铁蛋白的细胞外囊泡 (EV)。这些胞外囊泡 (EV) 通过巨噬细胞清道夫受体 1 (Msr1) 被巨噬细胞内化，从而激活炎症反应和氧化应激，加重结肠炎的严重程度。IEC中的 FtH 基因缺失或阻断巨噬细胞对铁蛋白的摄取（无论是通过Msr1抑制剂岩藻多糖还是通过Msr1敲低 (KD)）均可抑制炎症症状。因此，含有由IEC释放的载铁铁蛋白的 EV 可激活巨噬细胞并促进IBD的发展，这支持了缺铁性贫血的IBD患者通常在疾病缓解期而非活动期接受补铁治疗的观点。药物抑制这种铁蛋白的分泌和吞噬过程为该疾病提供了治疗靶点。

炎症性肠病 (IBD) 是一种复杂、长期、复发性的胃肠道病理生理学，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，近年来发病率日益上升。IBD的病因尚不清楚，但人们认为，许多遗传和环境因素会介导肠道菌群的改变和免疫功能异常，从而导致病理性炎症和组织损伤，最终促使疾病发展。此外，IBD患者罹患结直肠癌等恶性疾病的风险很高，这严重影响了他们的生活质量。

IBD患者的铁代谢受损。临床研究表明，这些患者缺铁性贫血的发病率显著升高，而血清铁蛋白水平（通常反映全身铁水平）却异常升高。与未发炎的肠道组织或健康对照者相比，IBD患者发炎的肠道组织中观察到明显的铁沉积。铁调节蛋白 (IRP) 是维持正常免疫反应所必需的，但同时也会引发炎症。这些矛盾的观察结果仍未得到充分理解，铁代谢紊乱在炎症性肠病 (IBD) 发展中的作用值得进一步研究。

铁蛋白是铁稳态的关键蛋白，是一个24碱基的纳米笼，由两个亚基组成：L亚基（FTL）和H亚基（FTH），在不同组织或细胞类型中的比例不同。除了经典的铁储存功能外，铁蛋白还参与其他病理生理学，包括炎症和免疫。它分泌用于细胞间通讯，重塑邻近微环境并影响邻近细胞。细胞外囊泡（EV）可能是铁蛋白分泌的重要途径。CD63是一种常见的EV标记物，通过铁反应元件-IRP（IRE-IRP）系统受IRP转录后调控，对铁蛋白的分泌至关重要。EV中分泌的全铁蛋白已被证实在脑或乳汁中作为铁转运蛋白或氧化应激调节剂发挥作用。然而，分泌铁蛋白的特定细胞类型及其在炎症性肠病 (IBD) 中的作用仍未得到深入研究。

在本研究中，我们证实了IBD患者和结肠炎小鼠的肠道中存在异常的铁分布。我们发现肠道巨噬细胞中的FTH主要来源于肠上皮细胞 (IEC)。IEC分泌 EV 携带的铁蛋白，该铁蛋白包含铁并将其转运到巨噬细胞中。这些巨噬细胞通过巨噬细胞清道夫受体 1 (MSR1) 识别并内化EV。因此，细胞间铁蛋白运输有助于铁的重新分布、氧化应激和IBD炎症的进展。阻断这一运输过程可减轻小鼠的IBD症状。这些发现加深了我们对病理生理过程的理解，并可能为IBD的临床治疗策略提供参考。

图1 在IBD患者和DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，FTH的表达模式发生了改变，其中上皮细胞中的FtH减少，而在巨噬细胞中的FtH在蛋白质水平上增加。（图源自JEV）

原文链接：

https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70105