抗铁死亡机制新发现，登上Nature，或为癌症治疗提供新靶点

脂蛋白是血液循环中脂质运输的主要机制。研究发现，脂蛋白的摄取在多种癌症类型中显著抑制铁死亡，主要通过输送α-生育酚（α-toc，维生素E的一种形式）来实现。α-生育酚是人类脂蛋白中最丰富的维生素E形式，具有抗氧化作用，能够保护细胞免受脂质过氧化的损伤。硫酸软骨素（GAGs）是一类长链的硫酸化多糖，通过与细胞表面的蛋白多糖结合，参与多种细胞功能。研究发现，癌症细胞通过依赖硫酸软骨素的途径摄取脂蛋白。破坏GAGs的生物合成或急性降解细胞表面的GAGs可以减少脂蛋白的摄取，使癌细胞对铁死亡更加敏感，并抑制肿瘤在小鼠中的生长。

得克萨斯大学西南医学中心Javier Garcia-Bermudez团队揭示了癌症细胞如何通过摄取脂蛋白来抵抗铁死亡，并探讨硫酸软骨素在这一过程中的作用。相关内容以“Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis”为题发表在《Nature》上。究将脂蛋白摄取确定为癌症中关键的抗铁死亡机制，并暗示 GAG 生物合成作为治疗靶点。

【主要内容】

1. 脂蛋白摄取与铁死亡抵抗

研究者通过功能遗传筛选（CRISPR筛选）发现，脂蛋白的摄取是癌症细胞对铁死亡敏感性的关键决定因素。具体来说，脂蛋白补充能够显著抑制多种癌症类型中的铁死亡，主要通过输送α-生育酚（α-toc，维生素E的一种形式）来实现。在多种癌症细胞系中，脂蛋白的补充显著提高了细胞的存活率，尤其是在缺乏谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的情况下。例如，GPX4基因敲除（KO）的细胞在标准培养基中无法存活，但在补充脂蛋白后能够恢复生长。脂蛋白通过其内在的抗氧化特性抑制脂质过氧化。研究者通过荧光抑制自氧化（FENIX）实验验证了脂蛋白的抗氧化能力，发现脂蛋白能够抑制脂质过氧化。

图1 α-toc 的脂蛋白递送促进癌细胞对铁死亡的耐药性

2. 硫酸软骨素（GAGs）的作用

为了进一步探索脂蛋白摄取的分子机制，研究者设计了双重遗传筛选平台，使用Karpas299淋巴瘤细胞系进行筛选。通过CRISPR筛选，研究者发现GAGs的生物合成途径中的多个基因在脂蛋白摄取和铁死亡抵抗中起关键作用。UGDH（UDP-葡萄糖脱氢酶）是GAGs生物合成途径中的限速酶，其基因敲除显著减少了脂蛋白的摄取，并使癌细胞对铁死亡更加敏感。此外，通过流式细胞术分析，研究者发现UGDH表达的细胞比UGDH缺失的细胞摄取更多的DiI标记的LDL和HDL。研究者通过酶解实验进一步证实了细胞表面GAGs在脂蛋白摄取中的作用。使用肝素酶和软骨素酶处理细胞，可以显著减少脂蛋白的摄取，并增加细胞对铁死亡的敏感性。

图2 癌细胞需要 GAG 生物合成来促进脂蛋白摄取、铁死亡抵抗和肿瘤生长

图3 与蛋白聚糖相关的细胞表面 GAG 驱动肿瘤中的脂蛋白摄取和铁死亡抗性

3. 人类肾透明细胞癌（ccRCC）中的GAGs和脂蛋白摄取

研究者分析了20例人类肾透明细胞癌（ccRCC）和相邻肾脏组织的样本，测量了α-生育酚、硫酸软骨素（CS）和肝素硫酸（HS）的水平。ccRCC组织中α-生育酚水平显著高于相邻肾脏组织，中位数增加了10.9倍。此外，ccRCC组织中CS水平也显著增加，而HS水平则较低。这些结果表明，ccRCC通过增加GAGs的合成和脂蛋白的摄取来积累α-生育酚，从而抵抗铁死亡。通过分析TCGA数据库中的ccRCC数据，研究者发现高GAGs表达的患者生存率显著降低。

图4 GAG 介导的脂蛋白在人 ccRCC 组织和 PDX 中的摄取

4. GAGs在肿瘤生长中的作用

研究者通过在小鼠中植入UGDH基因敲除的肿瘤细胞，评估了GAGs缺失对肿瘤生长的影响。此外，研究者还通过酶解实验直接降解肿瘤细胞表面的GAGs，观察其对肿瘤生长的影响。UGDH基因敲除的肿瘤细胞在小鼠中形成的肿瘤显著小于对照组。此外，通过酶解实验降解肿瘤细胞表面的GAGs也能显著减少肿瘤的生长。这些结果表明，GAGs通过促进脂蛋白摄取，为肿瘤细胞提供抗氧化保护，从而促进肿瘤生长。

【全文总结】

本文揭示了癌症细胞通过摄取脂蛋白来抵抗铁死亡的机制，特别是通过硫酸软骨素（GAGs）的生物合成途径。GAGs通过促进脂蛋白的摄取，为癌细胞提供抗氧化保护，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。这一发现不仅为理解癌症细胞的代谢适应性提供了新的视角，还为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09162-0