Cell Metab | 寒冷刺激会通过PLA2G15重塑肝脏双单酰基甘油磷酸脂质水平

肝脏在维持能量稳态中扮演着关键角色，尤其是在面对寒冷等代谢压力时。寒冷暴露是一种选择性环境压力，能够迅速引发代谢转变，以维持能量平衡。在寒冷暴露下，肝脏会从葡萄糖代谢转向脂肪代谢，以支持棕色脂肪组织的产热作用。这一过程中，肝脏的脂质代谢会发生显著变化，但具体的脂质种类及其调控机制尚不清楚。近年来，随着脂质组学技术的发展，研究者们开始关注寒冷暴露下肝脏脂质的变化及其在能量代谢中的作用。

近日，国际权威期刊Cell Metabolism上在线发表了题为“Hepatic lipid remodeling in cold exposure uncovers direct regulation of bis(monoacylglycero)phosphate lipids by phospholipase A2 group XV”的最新研究成果。该研究揭示了寒冷暴露下肝脏脂质重塑的新机制。研究发现，肝脏中的双单酰基甘油磷酸（BMP）脂质在寒冷暴露下显著增加，并且这种增加与溶酶体功能和代谢适应密切相关。研究进一步发现，磷脂酶A2第15组（PLA2G15）通过降解BMP脂质来调节溶酶体功能和代谢。在寒冷暴露下，PLA2G15的表达受到转录因子EB（TFEB）的调控，TFEB通过直接结合PLA2G15启动子来抑制其表达，从而导致BMP脂质的积累。此外，PLA2G15的缺失能够改善小鼠的寒冷耐受性，提示其在能量代谢中的重要作用。

研究者首先通过脂质组学分析了小鼠在寒冷暴露下肝脏脂质的变化。结果显示，BMP脂质在寒冷暴露后迅速增加，且这种增加与溶酶体数量无关，而是依赖于TFEB的活性。TFEB是一种调控溶酶体生物合成和功能的转录因子，其在寒冷暴露下的活性增强与BMP脂质的积累密切相关。进一步的实验表明，TFEB的敲低会导致BMP脂质水平下降，并使小鼠在寒冷环境中的耐受性降低。

为了探究BMP脂质增加的分子机制，研究者分析了TFEB的结合位点，并发现PLA2G15是TFEB的直接靶基因。PLA2G15是一种溶酶体磷脂酶，能够降解BMP脂质。在寒冷暴露下，TFEB的活性增强导致PLA2G15的表达下降，从而抑制了BMP脂质的降解。通过基因敲低和过表达实验，研究者证实了PLA2G15在调节BMP脂质水平中的关键作用。

研究者进一步通过基因敲除小鼠模型验证了PLA2G15在寒冷耐受性中的作用。PLA2G15基因敲除小鼠在寒冷暴露下表现出更好的耐受性，能够更好地维持体温。这一现象与BMP脂质水平的变化密切相关，PLA2G15的缺失导致BMP脂质水平上升，从而增强了溶酶体的脂质处理能力，促进了能量消耗。此外，PLA2G15的缺失还影响了其他脂质类别，如神经酰胺、溶血磷脂酰胆碱等，这些脂质的变化可能也与寒冷耐受性有关。

为了进一步确认PLA2G15对BMP脂质的降解作用，研究者进行了体外脂质体实验。实验结果显示，PLA2G15能够特异性地降解BMP脂质，生成溶血磷脂酰甘油和脂肪酸。这一结果不仅证实了PLA2G15的酶活性，还揭示了其在溶酶体脂质代谢中的重要作用。

综上所述，该研究揭示了寒冷暴露下肝脏脂质重塑的新机制，即TFEB通过调控PLA2G15的表达来影响BMP脂质的水平，进而调节溶酶体功能和能量代谢。这一发现不仅增进了我们对肝脏在寒冷适应中作用的理解，还为开发治疗代谢性疾病的新策略提供了潜在靶点。未来的研究可以进一步探索PLA2G15在其他生理和病理条件下的作用，以及其在人类代谢疾病中的潜在应用。

图 本研究模式图

原始出处：

Hepatic lipid remodeling in cold exposure uncovers direct regulation of bis(monoacylglycero)phosphate lipids by phospholipase A2 group XV. 2025. Cell Metab.