中国特发性和遗传性肺动脉高压儿童的基因流行病学及基因型-表型相关性

国内研究团队分析了北京安贞医院治疗的患有特发性和遗传性肺动脉高压(IPAH/HPAH)的中国儿童的基因特征、基因型与表型的相关性及其长期预后。

此次研究回顾了过去15年间所有接受治疗的IPAH/HPAH儿童病例，并对所有患者进行了基因检测。研究共纳入了170名儿童（女性95人，占比56%），诊断时的中位年龄为6.46岁。

基线数据显示患者病情严重，其中77名被评估为临床高风险。通过基因检测，在110名患者（占比64%）中发现了致病变异，主要由BMPR2、ACVRL1和TBX4这三个基因引起。携带致病变异的患者在基线时表现出更高的临床风险（54% vs. 30%，P=0.04）。经过靶向治疗后，携带者比非携带者的临床恶化程度更高（P=0.008）。整个随访期间的中位时间为2.68年，1年、3年和5年的生存率分别为93.4%、86.7%和68.6%。携带者的预后显著差于非携带者（Log-rank P<0.001）。多变量Cox回归分析表明，致病变异以及较高的肺血管阻力指数(PVRI)是死亡风险增加的独立因素。

儿童PAH相较于成人PAH具有更复杂的病因、更强的遗传影响以及更高的发病率和死亡率。西方国家的研究显示罕见遗传因素可以解释至少35%的儿科PAH病例，而本中心既往研究报告指出，在中国儿童中这个比例达到了50%。到目前为止，已经有超过30个基因被认为与PAH有关，但不同人群之间可能存在差异。

研究采用单中心回顾性观察队列设计，从北京安贞医院电子医疗记录系统中收集数据。所有患者均接受了外周静脉血提取的基因组DNA进行基因检测，并根据ACMG/AMP指南分类变异体的致病性。

此次研究结果展示了研究人群的基本特征、基因型与表型的关系、靶向治疗的效果以及随访数据和生存情况。重要发现包括：超过一半的患者携带与PAH相关的致病变异，且携带者在基线时呈现更为严重的临床表现；尽管靶向治疗改善了整体预后，但携带致病变异的患者对治疗反应较差，预后也更差。此外，研究还揭示了不同基因变异（如BMPR2、ACVRL1、TBX4等）与特定临床特征之间的联系，特别是TBX4变异携带者的预后相对较好，而BMPR2和ACVRL1变异携带者的预后则较差。

研究表明，中国儿童PAH患者的遗传负担明显高于成人患者，且新发突变的发生率显著更高。这一发现不仅有助于深入理解儿童PAH的病因学基础，也为个性化治疗策略提供了科学依据，此次强调了在中国儿童PAH人群中基因检测的重要性，特别是在指导治疗和改善预后方面的潜在价值。

参考文献：

He, Y., Li, Q., Zhang, C. et al. The genetic epidemiology and genotype-phenotype correlations among Chinese children with idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. Respir Res 26, 231 (2025).