颠覆认知！Nature Cancer 证实：黑色素瘤 / NSCLC 肿瘤抗原 99% 来自未突变基因

黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）是两种具有极高突变负荷的癌症类型，这使得免疫治疗在这些癌症中备受关注。传统上，免疫治疗的焦点主要集中在由非同义突变产生的肿瘤抗原（TAs）上，这些抗原被认为可以被免疫系统识别并靶向。然而，尽管这些癌症的突变负荷很高，但并非所有突变都能产生有效的肿瘤抗原。事实上，许多免疫检查点阻断（ICB）治疗的响应者具有较低的预治疗突变负荷，而一些高突变负荷的患者却对治疗无反应，这表明仅依赖突变负荷来预测治疗效果可能并不准确。此外，尽管通过质谱技术验证预测的突变肿瘤抗原（mTSAs）的存在是免疫识别的必要前提，但这些尝试大多未能成功。因此，研究者们开始重新审视非突变肿瘤抗原（unmutated TAs）在癌症免疫治疗中的潜在价值。

近日，国际权威期刊Nature Cancer上在线发表了题为“Tumor antigens preferentially derive from unmutated genomic sequences in melanoma and non-small cell lung cancer”的最新研究成果，该研究通过全面的蛋白质基因组学分析，发现黑色素瘤和非小细胞肺癌中的肿瘤抗原主要来源于未突变的基因序列，而非突变序列。研究团队在505例黑色素瘤和90例非小细胞肺癌中鉴定出589个肿瘤抗原，其中只有1%来源于突变序列，而99%的肿瘤抗原来源于未突变的基因序列，包括异常表达的肿瘤特异性抗原（aeTSAs）、肿瘤相关抗原（TAAs）和细胞系特异性抗原（LSAs）。这些未突变的肿瘤抗原在癌症中具有高度的表达特异性，并且在免疫检查点阻断治疗中可能发挥重要作用。研究结果表明，aeTSAs在黑色素瘤和非小细胞肺癌中具有免疫原性，并且可能对免疫检查点阻断治疗的响应有重要贡献，这为癌症免疫治疗提供了新的靶点。

研究团队利用蛋白质基因组学技术，对26例非小细胞肺癌和12例黑色素瘤活检样本进行了分析，并重新分析了7例黑色素瘤细胞系的RNA测序和免疫肽组学数据。通过质谱分析，研究人员从黑色素瘤和非小细胞肺癌样本中鉴定出大量MHC I类相关肽段（MAPs），并进一步筛选出可能的肿瘤抗原。结果显示，大多数肿瘤抗原（99%）来源于未突变的基因序列，而只有1%来源于突变序列。这一发现挑战了以往认为突变负荷与免疫治疗效果直接相关的观点。

研究人员进一步分析了预测的突变肿瘤抗原（mTSAs），发现这些抗原的低检测率主要归因于两个因素：其一，大多数非同义突变的RNA表达水平较低；其二，这些突变大多位于不利于MHC I类肽段生成的基因组区域。此外，即使通过更敏感的靶向质谱技术，也仅有极少数预测的mTSAs被检测到，这表明大多数预测的mTSAs可能根本无法在细胞表面呈现，从而无法被免疫系统识别。

研究团队通过功能扩展特异性T细胞（FEST）实验和细胞毒性实验，验证了aeTSAs的免疫原性。实验结果显示，所有测试的aeTSAs都能诱导CD8+ T细胞的特异性扩增，并且这些T细胞能够特异性地识别并杀死表达aeTSAs的肿瘤细胞。此外，研究人员还发现，免疫检查点阻断治疗的响应者在治疗过程中aeTSAs的表达显著下降，这表明aeTSAs可能在免疫治疗的响应中发挥了重要作用。

研究还发现，与突变肿瘤抗原相比，未突变肿瘤抗原在不同患者之间具有更高的共享性，这使得它们成为更理想的免疫治疗靶点。此外，未突变肿瘤抗原的表达受到多种因素的调控，包括基因表达水平、拷贝数变异和DNA甲基化状态。这些调控机制可能影响肿瘤抗原的表达水平和免疫原性，从而影响免疫治疗的效果。

综上所述，该研究揭示了在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，未突变肿瘤抗原（尤其是aeTSAs）在免疫治疗中的潜在价值。这些抗原不仅在癌症中具有高度的表达特异性，而且能够诱导强烈的免疫反应，并可能对免疫检查点阻断治疗的响应有重要贡献。研究结果强调了将未突变肿瘤抗原纳入免疫治疗靶点库的必要性，并为开发新的癌症免疫治疗策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索这些未突变肿瘤抗原在其他癌症类型中的作用，并开发针对这些抗原的个性化免疫治疗方案，以提高癌症治疗的效果和患者的生活质量。

图 aeTSA可能有助于黑色素瘤对ICB的反应

原始出处：

Tumor antigens preferentially derive from unmutated genomic sequences in melanoma and non-small cell lung cancer. Nat Cancer. 2025 May 22. doi: 10.1038/s43018-025-00979-2. Epub ahead of print. PMID: 40405018.