打破血浆依赖：Gut研究揭示水稻源重组人血白蛋白可安全替代人血浆来源制品，缓解全球供应短缺
2025-06-26 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
从水稻中提取的重组人血白蛋白（OsrHSA）在疗效和安全性上非劣于血浆源人血白蛋白（pHSA），可作为pHSA的安全、有效的替代品，为解决全球人血白蛋白供应短缺问题提供了有力证据。
人血白蛋白是人体血浆中含量最丰富的蛋白质，对于维持血浆渗透压、运输药物和代谢产物等具有重要作用。自20世纪40年代以来，人血浆一直是静脉注射用HSA的唯一来源，但存在供应不足和潜在污染风险等问题。在发展中国家，人血白蛋白的供应短缺问题尤为严重，无法满足日益增长的医疗需求。此外，某些宗教团体拒绝使用血液制品，使得这些患者在治疗时面临更少的选择。尽管在重组生物制药技术方面取得了进展，但在传统系统（如酵母或哺乳动物细胞）中表达的重组HSA尚未成功商业化用于直接静脉注射，主要受到纯度要求高、成本高、稳定性问题以及生产能力不足等因素的限制。
近期，发表在GUT杂志的一项研究，旨在评估从生物工程水稻（Oryza sativa）中提取的重组人血白蛋白（OsrHSA）作为人血浆来源HSA（pHSA）替代品的安全性和有效性，为解决全球HSA供应短缺问题提供潜在解决方案，并探索水稻源重组HSA相较于传统血浆源HSA在生产成本、可扩展性、安全性以及可持续性等方面的优势，尤其是在中低收入国家的可行性和应用前景。
这是一项多中心、随机、双盲、阳性对照、非劣效性试验（HY1001），在中国的22个中心进行，研究时间为2021年3月22日至2022年6月2日。研究招募了220名患有失代偿期肝硬化且血清白蛋白水平≤30g/L的患者，按照4:1的比例随机分配至OsrHSA组（175人）或pHSA组（45人），分别接受每日一次静脉注射10g或20g的OsrHSA或pHSA，直至血清白蛋白水平达到35g/L或最长治疗14天，随后进行为期14天的随访。选择4:1的随机分配比例（OsrHSA与pHSA），优先确保对OsrHSA的安全性评估数据量，同时也考虑了与pHSA的对比分析。治疗剂量设定为每日10g或20g，根据患者基线血清白蛋白水平（<28g/L和≥28至≤30g/L）进行分层随机化，以平衡各组间患者基线特征，减少混杂因素对研究结果的影响，并根据10g剂量组的安全性数据由安全审查委员会推荐是否升至20g剂量。由于OsrHSA和pHSA的包装不同，研究中采用交互式语音响应系统/交互式网络响应系统（IVRS/IWRS）进行随机化分配和治疗方案代码的保存，以确保研究的盲法实施，避免研究者和患者在研究过程中的偏倚。
研究的主要终点是评估在治疗后14天内血清白蛋白水平达到≥35g/L的患者比例，采用中心评估的方式进行判定，以非劣效性检验来比较OsrHSA和pHSA治疗组之间的疗效差异。次要终点包括达到血清白蛋白≥35g/L所需的时间、胶体渗透压的变化、血清白蛋白从基线到治疗结束时的变化、腹水严重程度的改善情况（通过腹围和体重测量）、抗药物抗体（ADA）和抗宿主细胞蛋白（HCP）抗体的发生率和滴度，以及安全性指标（如不良事件、临床实验室检查、体格检查、生命体征和心电图等）。在筛选期、给药前、给药后以及研究结束时采集血液样本进行ADA和抗HCP抗体分析，以评估OsrHSA的免疫原性风险。基于非劣效性研究设计，假设pHSA组达到血清白蛋白≥35g/L的患者比例为84%，预期OsrHSA与pHSA组间差异为5%，非劣效性界值设定为20%，并考虑20%的 dropout率，计算得出每个OsrHSA剂量组需要88名患者，每个pHSA剂量组需要22名患者，以确保研究具有至少80%的统计效能来拒绝原假设，即两组治疗方案不等效。
结果显示，OsrHSA组（130/171，76%）与pHSA组（34/45，75.6%）在主要终点（血清白蛋白水平达到35g/L的患者比例）上相当，非劣效性检验的97.5%置信区间下限为-0.119，表明OsrHSA的疗效非劣于pHSA。在次要终点方面，OsrHSA组和pHSA组患者的血清白蛋白水平均有显著提高，且两组间变化差异无统计学意义。
不同剂量组（10g和20g）的血清白蛋白水平变化也相似，表明OsrHSA在10g和20g剂量下均能有效提升患者血清白蛋白水平，与pHSA相当。两组患者的胶体渗透压均有所增加，且与血清白蛋白水平的变化呈正相关，进一步证实了OsrHSA在改善患者血浆渗透压方面的效果与pHSA一致。虽然OsrHSA组在体重和腹围减少方面的改善程度略低于pHSA组，但差异无统计学意义，说明OsrHSA在减轻腹水症状方面也具有与pHSA相似的效果。OsrHSA组中仅少数患者出现ADA滴度1-5倍的增加，且这些患者在基线时未检出ADA或滴度较低，治疗后ADA滴度的增加仅为一过性，未观察到高滴度ADA的产生。
同样，抗HCP抗体滴度在两组中也未见显著升高，且与不良反应之间无明显关联，表明OsrHSA具有较低的免疫原性风险。在整个研究期间，未发生与研究药物相关的严重不良事件。OsrHSA组和pHSA组的输注相关不良事件发生率相近，其他不良事件的发生频率和严重程度也相似。尽管OsrHSA组在非药物相关严重/不良事件的发生率略高，且有更多患者因不良事件导致研究药物停用，但这些不良反应均为一过性、非严重的，且在临床管理下可得到控制，整体安全性风险可控。
综上所述，从水稻中提取的重组人血白蛋白（OsrHSA）在疗效和安全性上非劣于血浆源人血白蛋白（pHSA），可作为pHSA的安全、有效的替代品，为解决全球人血白蛋白供应短缺问题提供了有力证据。水稻源重组HSA具有生产成本低、可扩展性强、安全性高等优势，尤其适合在中低收入国家实现本地化生产，提高人血白蛋白的可及性，降低因血浆供应不足或污染导致的医疗风险，有望成为全球人血白蛋白供应的重要补充来源。尽管本研究取得了积极成果，但仍需在更大规模的临床试验中进一步验证OsrHSA的疗效和安全性，同时探索其在不同疾病领域和治疗场景中的应用价值，以及长期使用的安全性和有效性，以推动其在全球范围内的广泛应用和临床实践。
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