乙型肝炎+脂肪肝=临床治愈的优势人群？

一、 乙型肝炎+脂肪肝：从两则病例谈起

李军教授的授课从两例案例开始。案例1患者为中青年男性，有肝癌家族史，已服用恩替卡韦抗病毒治疗7年，在此期间肝功能基本正常、AFP正常，B超示肝脾未见明显异常，HBsAg有所下降。但在抗病毒治疗过程中，患者出现了脂肪肝，致使病情发生变化。

案例2患者为中年男性，慢性HBV感染，虽肝功能正常，但出现代谢紊乱。患者对抗病毒治疗较为抗拒，治疗以减重、减脂、改善脂肪肝为主，最终实现临床治愈，脂肪肝也得以改善。

二、 乙肝+脂肪肝的现状

上述两则案例只是临床实践中的一个缩影。在临床上，CHB+MASLD共病率较高，且二者的患病率正在不断增高。数据显示，我国CHB患者的NAFLD患病率已由2002年的8.2%上升到2011年的31.8%(趋势分析，X²=51.657, P<0.001)^[1]。在临床实践中，CHB合并脂肪肝的比例甚至可以高达48.8%^[2]。

三、 乙肝+脂肪肝：研究证据与争议

对于乙肝+脂肪肝的影响，学界一直存在不同声音。有循证医学证据显示，当乙肝合并脂肪肝，将进一步影响患者的临床预后。一项香港回顾性队列研究，共纳入270例HBV感染患者，其中合并脂肪肝患者107例(39.6%)，中位随访79.9个月，以评估HBV合并脂肪肝与HCC发生风险的关系，经多变量Cox分析显示，合并脂肪肝(HR:7.27, 95%CI:1.52-34.76; P = 0.013)为预测HCC发展的独立因素，当乙肝合并脂肪肝，会增加7.3倍乙肝相关HCC的发生风险^[3]。

然而，也有学者指出，合并CHB的脂肪肝患者，HBsAg和HBV DNA水平偏低，肝纤维化程度也相对偏轻。为此，李军教授团队纳入CHB患者1196例，建立研究队列，以观察合并/不合并脂肪肝的CHB患者临床特点，发现确实如此：CHB患者血清病毒载量与CAP值呈负相关；倾向性匹配分析后，合并脂肪肝的CHB人群肝纤维化程度较低(主要体现在AAR、APRI、LSM三个指标上，FIB-4有趋势，但不显著)，HBeAg分层分析与匹配前结果类似。

那么，上述特点是否会影响患者的最终结局呢？来自江苏省启东地区的一项前瞻性队列观察了脂肪肝发病率与肝癌发病的相关性。该研究的肝癌队列中共3635例HBV感染者，其中1487例合并脂肪肝，结果发现，相较于不合并脂肪肝的HBV感染人群，合并脂肪肝的HBV感染人群，HCC发病率显著较低；合并脂肪肝的HBV感染人群，HBsAg清除率高于不合并脂肪肝者。

在排除诸如年龄、性别、BMI、BGP等等的混杂因素后，分层分析发现，在任何状态下，HBV+脂肪肝的HCC发病率均较低。观察合并/不合并脂肪肝的HBV携带者HCC发病年龄发现，合并脂肪肝者，HCC发病年龄较大，合并脂肪肝使HBV感染者的HCC发病年龄延后。

另外，一项纳入6786例成年CHB患者(美国亚裔和我国台湾患者)的回顾性队列研究^[4]证实，无论是否进行抗病毒治疗，当CHB患者合并脂肪肝，其肝硬化、肝癌发生率都较低，HBsAg血清清除率都较高。

这些结果在动物实验中同样被证实。在动物建模后发现，相比单纯CHB动物模型，CHB合并脂肪肝的动物模型，HBeAg、HBsAg、HBV DNA、pgRNA水平更低，在肝脏组织中，HBV标志物水平更低^[5]。研究还发现，HBV复制与TGs水平负相关^[5]，这也就意味着，脂代谢的异常影响了HBV的复制。

四、 乙肝+脂肪肝的临床管理策略

在乙肝+脂肪肝的临床管理策略方面，李军教授强调，脂肪肝一旦进入到纤维化阶段，将显著影响患者预后。有研究^[6]回顾性分析了NAFLD患者的预后，发现只有纤维化程度与总死亡率、肝移植和肝脏相关事件相关。NASH、NAS(或其它任何组成部分)都不是影响预后的独立因素。基于此，对于脂肪肝患者，要重点关注其是否进展至肝纤维化阶段。

然而现实困境是，尽管肝纤维化与炎症密切相关，但当前临床上常用的评估肝纤维化的模型与炎症相关指标的关联度有限，于是，李军教授团队根据纳排标准纳入了来自美国NHANES数据库2017~2020新冠大流行前的15560例受试者，通过病例对照研究，建立了与代谢及炎症指标相关的纤维化进展预测模型。这一模型加入了心脏代谢指数和炎症指标[CRP与ALB的比值(CAR)]，将最终入选的2543例受试者以7:3随机拆分为训练集和内部验证集。

不论是训练集还是内部验证集，无显著纤维化组与显著纤维化组比较，其年龄、性别、白细胞计数、铁蛋白、ALT、AST、ALP、GGT酸、总胆固醇、球蛋白、CALLY、CAR、CMI等因素均具有统计学意义( P<0.05)。

在本项研究中，通过卡方检验及单因素分析初筛出14个变量，使用逐步logistic回归分析确定了7个关键变量。这些变量被用于构建预测模型，将最终建立的模型称之为aCHANGE模型。如下图所示，模型采用列线图表示，其中首行“Points”用于估算各变量的风险分数，通过变量在“Points”量表上的垂直对应值读取得分，最终在“Total Points”行累加得出总分。根据总分，可在底行risk找到患者出现显著肝纤维化的风险百分比。

在训练集中，aCHANGE模型的AUC曲线下面积为0.7752，表示模型的预测能力良好，当logistic(p)=0.23，敏感性为0.59，特异性为0.82；在验证集中，aCHANGE模型的AUC曲线下面积为0.7754，表示模型的预测能力良好，当logistic(p)=0.14，敏感性为0.82，特异性为0.59。

另外，aCHANGE模型在一般人群中的AUC曲线下面积为0.7976，表示模型的预测能力良好。根据ROC曲线下面积，aCHANGE模型的预测能力较FIB-4及APRI指数更好。

至于CHB+脂肪肝人群的干预策略，李军教授团队的研究发现，CHB合并脂肪肝者，在追求临床治愈的过程中，CAP值下降的患者数量较多；单纯CHB患者，CAP值增加的患者数量较多。

研究中HBsAg转阴29例：合并脂肪肝的CHB患者20例(占69%)，不合并脂肪肝的CHB患者9例(占31%)。其中，脂肪肝组共142例，HBsAg转阴20例，转阴率14%；不合并脂肪肝的CHB患者共115例，HBsAg转阴9例，转阴率7%。无论是否合并脂肪肝，CHB患者经NAs联合干扰素治疗，总胆固醇呈下降趋势(非脂肪肝的CHB患者变化不显著)，甘油三酯呈上升趋势。NAs联合干扰素治疗的副作用两组差别不显著，总体可耐受。

五、 总结

乙肝+脂肪肝并非简单的1+1公式，而是病毒与代谢的交叉调控的机制。对于此类人群，个体化管理是核心，要对高风险人群进行监测，平衡抗病毒与代谢干预；要重点监测肝纤维化进展，对代谢综合征管理，采取联合干预策略(NAs、干扰素+生活方式管理)。此类人群应纳入乙肝治愈优势人群筛选体系。

【参考文献】

[1] Wang MM, Wang GS, Shen F, Chen GY, Pan Q, Fan JG. Hepatic steatosis is highly prevalent in hepatitis B patients and negatively associated with virological factors. Dig. Dis. Sci. 2014; 59: 2571–2579.

[2] Jianghua Zhou, Feng Zhou, Wenxin Wang, et al. Epidemiological feature of NAFLD from 1999 to 2018 in China [J]. Hepatology. 03 February 2020.

[3] Anthony WH Chan, et al. Concurrent fatty liver increases risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B, J Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;32(3):667-676.

[4] Li J, Yang H I, Yeh M L, et al. Association between fatty liver and cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B[J]. The Journal of infectious diseases, 2021, 224(2): 294-302.

[5] Hu D, Wang H, Wang H, et al. Non-alcoholic hepatic steatosis attenuates hepatitis B virus replication in an HBV-immunocompetent mouse model[J]. Hepatology international, 2018, 12: 438-446.

[6] Angulo P, Kleiner D E, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 389-397. e10.