重大发现！羟氯喹能降低干燥综合征患者糖尿病风险，还能抵消激素副作用

原发性干燥综合征（pSS）是一种以外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的自身免疫病，糖皮质激素（glucocorticoids）常用于控制炎症，但其可能通过干扰糖代谢增加糖尿病（DM）风险。羟氯喹（HCQ）在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）中显示出降低DM风险的潜力，但针对pSS患者的证据有限。本研究基于台湾全民健康保险数据库（2006–2015），旨在明确HCQ对pSS患者新发糖尿病的保护作用，并探讨其与糖皮质激素的剂量交互效应，为优化治疗方案提供依据。

本研究为全国性回顾性队列研究，纳入2006–2015年确诊的9,348例pSS患者（排除合并RA、SLE等其他自身免疫病及基线糖尿病患者），通过倾向评分匹配（1:2）分为HCQ使用者（4,874例）与非使用者（2,437例）。药物暴露定义为累积限定日剂量（cDDD），HCQ分为低（1–150 cDDD）、中（151–350 cDDD）、高（≥351 cDDD）剂量；糖皮质激素分为低（1–40 cDDD）、中（41–150 cDDD）、高（≥151 cDDD）剂量。主要终点为新发糖尿病（定义为两次DM诊断且启用降糖药）。采用多变量Cox比例风险模型分析风险比（aHR），Kaplan-Meier法评估累积风险，并通过分层分析探究年龄、性别、合并症及药物交互影响。

研究结果

1.总体风险：

· 中位随访4.9年，共497例新发DM。HCQ使用者DM发生率显著低于非使用者（6.23% vs. 7.51%，P=0.039）。

· HCQ剂量效应：中剂量（aHR=0.600, 95% CI 0.454–0.794）与高剂量（aHR=0.326, 0.246–0.433）HCQ均显著降低DM风险，呈现剂量依赖性保护（P<0.001）。

· 糖皮质激素风险：高剂量（≥151 cDDD）显著增加DM风险（aHR=1.833, 1.410–2.383）。

2.药物交互作用：

· HCQ对抗糖皮质激素效应：高剂量HCQ（≥351 cDDD）可抵消高剂量糖皮质激素的DM风险（aHR=0.632, 0.421–0.948），即使糖皮质激素≥151 cDDD时，DM风险仍显著降低（P<0.01）。

· 无HCQ时风险：未使用HCQ且糖皮质激素≥151 cDDD的DM风险倍增（aHR=2.058, 1.365–3.102）。

3.亚组分析：

· 性别与年龄：女性DM风险较低（aHR=0.667, 0.551–0.833）；41–55岁（aHR=0.550）及56–70岁（aHR=0.694）风险低于年轻组。

· 合并症：仅卒中史与DM风险降低相关（aHR=0.621, 0.414–0.931）。

HCQ用药、合并症及联合用药与糖尿病风险的关联性

本研究首次证实HCQ以剂量依赖方式降低pSS患者DM风险，并显著抵消高剂量糖皮质激素的代谢副作用。高剂量HCQ（≥351 cDDD）使DM风险降低67.4%，且能逆转糖皮质激素≥151 cDDD带来的风险（风险降低36.8%）。结果支持在需长期糖皮质激素治疗的pSS患者中优先使用HCQ，兼具抗炎与代谢保护双重获益。局限性包括缺乏实验室数据（如血糖、炎症指标）及生活方式因素（如BMI），且人群局限于亚洲裔。未来需前瞻性研究验证机制（如HCQ通过调节脂联素或抑制炎症通路改善胰岛素敏感性）及长期视网膜安全性。该发现为pSS个体化治疗提供了重要循证依据，提示临床应优化HCQ剂量以最大化代谢获益。

原始出处：

Chen WS, Hsu HC, Lin TM, Chang YS, Lin YC, Kuo TT, Shen YC, Chen SC, Chen JH, Lee HY, Chang CC. Hydroxychloroquine dose-dependently reduces the risk of incident diabetes in primary Sjögren syndrome patients on glucocorticoids: a nationwide population-based cohort study. Arthritis Res Ther. 2025 Apr 16;27(1):88. doi: 10.1186/s13075-025-03542-7. PMID: 40241193.