Clin Cancer Res | 阿维鲁单抗联合FLOT化疗用于可切除胃/胃食管交界癌的II期MONEO研究

胃癌（Gastric cancer，GC）和胃食管交界处癌（Gastroesophageal junction cancer，GEJC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球癌症相关统计中均位居前列。据统计，胃癌和胃食管交界处癌每年新发病例数众多，且死亡率高，严重威胁着人类的健康和生命。对于可切除的局部晚期胃癌和胃食管交界处癌患者，根治性手术一直是治愈的首选方法。然而，仅有不到25%的新诊断患者适合进行手术切除。即使接受了手术治疗，患者的预后仍然较差，术后复发率较高。因此，为了提高患者的生存率和生活质量，人们不断探索新的治疗策略。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效。在转移性胃癌和胃食管交界处癌的治疗中，抗程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体联合化疗已被证明能够改善临床结局，并被批准用于一线治疗。基于这些成功经验，研究者们开始尝试将免疫检查点抑制剂应用于可切除胃癌和胃食管交界处癌的新辅助治疗中，以期进一步提高治疗效果。阿维鲁单抗是一种抗程序性死亡配体1（PD - L1）的全人源IgG1抗体，除了具有PD - L1/PD - 1阻断作用外，还可能在肿瘤组织微环境中发挥一些Fc介导的促炎特性。FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）是目前西方国家治疗胃癌和胃食管交界处癌的标准方案之一。将阿维鲁单抗与FLOT方案联合应用于可切除胃癌和胃食管交界处癌的新辅助治疗，有望通过协同作用增强抗肿瘤效果。本研究旨在评估阿维鲁单抗联合FLOT方案作为可切除胃癌和胃食管交界处癌新辅助治疗的疗效和安全性，为临床治疗提供更精准的指导。

方法

这是一项在西班牙10个中心开展的多中心、单臂、II期临床试验（MONEO研究），纳入标准为年龄≥18岁、经组织学确诊的Ib期（仅T1N1）至IIIC期可手术切除的胃癌或胃食管交界处腺癌患者，要求患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分，器官功能良好，有可用于诊断活检和手术的石蜡块，且符合RECIST 1.1标准的可评估疾病。排除标准包括不可切除疾病、既往接受过癌症治疗、存在显著合并症以及活动性自身免疫性疾病等。患者术前接受阿维鲁单抗（10 mg/Kg静脉注射，第1天，每2周一次）联合标准剂量的FLOT化疗方案（氟尿嘧啶2600 mg/m²静脉滴注24小时，第1天；亚叶酸钙200 mg/m²静脉滴注，第1天；奥沙利铂85 mg/m²静脉滴注，第1天；多西他赛50 mg/m²静脉滴注，第1天，每2周一次），共4个周期。术后进行4个周期的相同辅助治疗，随后进行长达一年的阿维鲁单抗单药治疗（10 mg/Kg静脉注射，每2周一次）。治疗期间根据RECIST v1.1标准定期进行肿瘤评估，包括基线、新辅助治疗后、辅助治疗后以及之后每6个月一次，持续5年。若出现疾病进展、临床恶化、不可接受的毒性或患者撤回同意等情况，则停止阿维鲁单抗治疗。主要终点为手术时的病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括主要病理缓解率（MPR）（Becker缓解标准1a级和1b级）、手术完全切除率、总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

mITT人群中的pCR率为21.1%（8/38，95% CI 10.0 - 37.0），ITT人群中的pCR率为20.0%（8/40，95% CI 9.0 - 36.0），与历史对照相比，差异无统计学意义（p值 = 0.26）。mITT人群中的MPR率为28.9%，且与PD - L1 CPS相关，在PD - L1 CPS≥10%（以5和10为截断值）的患者中MPR比例更高；dMMR肿瘤患者的MPR比例为16.7%，HER2阳性肿瘤患者中未观察到MPR。根据RECIST 1.1标准，可测量疾病的25例患者中，4例完全缓解，12例部分缓解，总体ORR为42.1%（95% CI 26.7 - 59.1），包括10.5%的完全缓解和31.6%的部分缓解。3年PFS率为66%（95% CI 52 - 84），3年OS率为69%（95% CI 55 - 88）。亚组分析显示，除BMI和ECOG评分外，各亚组间的PFS和OS结果一致。具有pCR和MPR的患者倾向于有更好的生存结局，但PDL1 CPS表达与长期结局无差异。

安全性分析

最常见的不良事件（任何等级）为疲劳、中性粒细胞减少和腹泻。80%的患者发生了≥3级的不良事件，主要为中性粒细胞减少（52.5%）、疲劳（25.0%）和恶心/呕吐（12.5%）。25.0%的患者发生了与阿维鲁单抗相关的≥3级不良事件，其中大多数为1 - 2级的腹泻（35%）和转氨酶升高（15%）。研究期间未发生治疗相关死亡。95.0%的患者完成了新辅助阶段的阿维鲁单抗治疗，37.5%的患者完成了辅助阿维鲁单抗治疗。新辅助阶段有5例患者因毒性需要减少化疗剂量，辅助阶段有8例患者需要减少剂量。

结论

本研究结果表明，阿维鲁单抗联合FLOT方案在可切除胃癌和胃食管交界处癌的新辅助治疗中具有一定的抗肿瘤活性，pCR率为21.1%，与历史对照相比未显示出显著优势，但生存结局较为可观，3年PFS率为66%，3年OS率为69%。同时，研究发现PD - L1 CPS表达水平较高的患者pCR率和MPR率相对较高，提示PD - L1 CPS可能作为预测该治疗方案疗效的潜在生物标志物。总体而言，本研究为胃癌和胃食管交界处癌的新辅助治疗提供了有价值的参考，但仍需更多的研究来优化治疗方案和筛选合适的患者群体。

原始出处

Alsina M, Villacampa G, de Andrea C, et al. Phase II study of perioperative Avelumab plus chemotherapy for patients with resectable gastric cancer or gastroesophageal junction cancer - the MONEO Study. Clin Cancer Res. 2025; [Epub ahead of print]. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-0369.