【衡道丨病例】病理诊断——FH缺陷型肾细胞癌

临床资料

58岁，女性患者，以“无痛性肉眼血尿为主诉”入院。初步诊断：肾占位性病变，恶性可能性大。

专科查体：出现腹部包块，腹痛及肉眼无痛性血尿。

辅助检查：腹部CT平扫+3D（图1）：左肾体积明显增大，灌注弥漫减低，肾盂扩张，中上极见一占位性病变；临床考虑肾癌，侵及左肾静脉及肾盂。

图1 腹部CT：肾中上极见一占位性病变（白色箭头所指）。

实验室检查：肾功检查：肌酐73.80升高（41-73umol/L）；肌酐清除率降低77.16（>90/1.73m²）；尿酸123.70轻度下降（142.8-338 umol/L）；肿瘤标志物CA50、CA242、AFP及CEA均正常。

行“左肾+输尿管+肾上腺”切除手术，术后标本送做病理检查。

 组织病理学特征

1、大体观：

送检已剖开左肾及肾上腺切除标本（图2），大小12.5cm×8.5cm×7.0cm，肾周脂肪囊厚1.0cm-2.0cm，不易剥离；肾中上极见一巨大结节型肿物，大小8.5cm×7.5cm×5cm，切面淡黄间灰褐色、囊实性，部分质中；肉眼观累及肾盂，似侵及肾门处肾静脉致结构不清，未见肾上腺累及。

图2 大体观，肾中上极见一结节型肿物，与周围界限不清，切面呈淡黄间灰褐色。

2、镜下观：

低倍镜（图3）下肿瘤呈侵袭性生长，与周围界限不清。中倍镜（图4、5、6）下肿瘤细胞呈筛网状、实性、腺样或乳头状排列，可见微滤泡结构。高倍镜（图7）下肿瘤细胞呈圆形、卵圆形或柱状、胞界不清，染色质边集，核膜增厚，核仁清楚，可见嗜酸性大核仁，核仁周围可见空晕。

图3 低倍镜下见肿瘤侵袭性生长，与周围界限不清。HE×40

图4 中倍镜下见肿瘤细胞呈实性及筛网状排列。HE×200

图5 中倍镜下肿瘤细胞呈管状及腺样排列，可见微滤泡结构。HE×200

图6 中倍镜下肿瘤细胞呈乳头状排列，间质纤维组织增生玻璃样变性。HE×200

图7 高倍镜下肿瘤细胞，细胞核染色质边集，核膜增厚，核仁清楚，可见嗜酸性大核仁，核周可见空晕。HE×400

3、免疫组化：

肿瘤细胞FH(-)（图8）、2SC(+)（图9）、PAX-8（图10）、CD10、CAIX均阳性；CK7 、ALK、Vimentin、GATA-3等均阴性；Ki-67(50%，+)。

图8 免疫组化肿瘤细胞FH(-)。HE×200

图9 免疫组化肿瘤细胞2SC（+）。HE×200

图10 免疫组化肿瘤细胞PAX-8(+)。HE×200

分子检测

FH 基因突变及相关蛋白缺失性表达（略）。

 病理诊断

（左肾）FH缺陷型肾细胞癌

讨论

背景：

最新版WHO肾脏肿瘤病理学分类中，除了常见的透明细胞性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌，还增加了以分子定义的一类肾脏肿瘤，其中包括FH缺陷型肾细胞癌、TFE3重排性肾细胞癌及SDH缺陷型肾细胞癌。其中FH缺陷型肾细胞癌的本质是因FH基因突变导致相应FH蛋白功能缺失而导致的疾病，出现HLRCC相关性肾细胞癌，通常患者表现为皮肤和/或子宫平滑肌瘤及肾细胞癌。

临床病理特征

1、临床特点：

诊断患者年龄广泛，男性居多，由于该疾病罕见，发病率仍然未知。常见临床表现为侧腰痛、腹部包块及无痛性肉眼血尿。

2、影像学特点：

肾中上极不规则混杂密度影，内见多发分隔影，增强CT可见渐进性强化。

3、病理学特征：

大体观：孤立性肿块，切面囊实性或实性，灰白、灰褐色，质中，与周围界限不清。
镜下观：肿瘤呈侵袭性生长，主要由乳头状、腺管状、实性、筛网状等结构混合性生长。细胞质丰富，胞界不清，细胞核多形，核仁清楚，可见嗜酸性大核仁及核周空晕。

4.免疫表型：

具有特征性的免疫表型为FH表达缺失。FH蛋白表达缺失导致了细胞内延胡索酸堆积，刺激其与蛋白的半胱氨酸反应，形成2琥珀酸半胱氨酸（2SC）,因此二者联合检测是最佳的选择。

鉴别诊断

FH缺陷型肾细胞癌主要与以下疾病进行鉴别：

1、II型乳头状肾细胞癌：

通常具有纤维性假包膜，界限较清，瘤组织有广泛复杂的乳头结构，肿瘤细胞呈单层排列，缺乏筛状结构，不具有嗜酸性包涵体样大核仁及核周空晕，免疫组化P504S、CK7、FH阳性有助于鉴别；

2、集合管癌：

起源于远曲小管，常多种成分混合生长，包括腺管状、筛状、乳头状，形态上两种肾细胞癌难以区分。免疫组化有助于两者鉴别，其中PAX2、PAX8、CK7、CK19阳性高度提示集合管癌可能。

3.管状囊性肾细胞癌：

以管状囊状结构为主，瘤细胞单层排列，呈扁平、立方或柱状，可见淡染的嗜酸性分泌物，形态上有差异性。结合免疫组化PAX8、CK7、P504S、Vim可进行鉴别。

4.后肾腺瘤：

肿瘤多呈腺泡状排列；细胞形态似胚胎期，形态单一、核小一致，核仁不明显；免疫组化表达CK、Vimentin及WTI。

治疗及预后

FH缺陷型肾细胞癌具有高侵袭性生物学行为，预后极差，因此病理学检查尤其重要，明确的诊断结果可以协助术后精准化及个体化治疗方案的选择。手术加腹膜后淋巴结清扫为首选治疗方案，术后可辅以化疗。同时还需进一步行基因检测排除HLRCC综合症。基因检测对于FH缺陷型肾细胞癌的发病机制及相关的靶向或免疫治疗可能是是未来的基础研究热点及治疗方向。

参考文献：

1.武聪,赵苗青,王小桐,等.延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌6例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2023,39(06):694-698.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2023.06.011.

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3.张桃桃,杨喆,霍媛媛.延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的临床病理及影像学特征分析[J].诊断病理学杂志,2025,32(05):542-546.

4.杨亚丽,吴友莉,蓝洋,等.延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床病理分析及文献复习[J].第三军医大学学报,2021,43(18):1743-1750.DOI:10.16016/j.1000-5404.202103180.

5.王小桐，夏秋媛，于文娟，周晓军，饶秋. 第5版WHO肾脏肿瘤新分类解读[J].中华病理学杂志2023,52(3): 212-218.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221128-00999