2位作者，一篇Nature系列综述：CAR T 细胞疗法治疗癌症的神经系统并发症

近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了突破性进展，成为复发/难治性B细胞淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤的重要治疗手段。然而，伴随其强大的抗肿瘤活性而来的是一系列独特的免疫相关毒性，其中神经毒性尤为突出，严重影响治疗的安全性和患者生存质量。

目前，CAR T细胞相关的神经毒性主要包括三大类：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）以及BCMA靶向治疗后的迟发性神经并发症。ICANS是最常见的急性神经毒性，表现为从轻度认知障碍到致命性脑水肿的广泛症状；TIAN则特发于中枢神经系统肿瘤患者，由局部免疫炎症反应引发；而针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法则可能诱发帕金森样综合征和颅神经病变等独特并发症。

尽管糖皮质激素和细胞因子抑制剂（如IL-1/IL-6拮抗剂）已成为当前管理的主要手段，但部分难治性病例仍缺乏有效干预措施。此外，神经毒性的病理机制尚未完全阐明，涉及系统性细胞因子风暴、血脑屏障破坏、神经胶质细胞激活及靶抗原在健康神经组织的脱靶效应等多重因素。因此，深入探索神经毒性的分子机制、优化风险预测模型，并开发新型CAR设计（如可调控“安全开关”）是未来研究的重点方向。

2025年6月25日，哈佛医学院的Jörg Dietrich（通讯作者）和Philipp Karschnia（第一作者）在《Nature Reviews Neurology》期刊上发表了一篇题为：Neurological complications of CAR T cell therapy for cancers的综述文章，系统总结了CAR-T细胞治疗相关神经毒性的类型、临床表现、潜在机制及管理策略，涵盖了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）以及靶向BCMA治疗后的迟发性神经并发症等多种表现形式。文章强调了这些神经毒性对疗效和患者生活质量的影响，并介绍了当前的对症治疗和免疫调节手段，同时展望了通过机制研究推动CAR-T细胞设计优化和治疗策略创新，以提高治疗安全性的前景。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

ICANS是CAR T细胞疗法最常见的急性神经毒性反应，发生率高达70%，通常在输注后10天内出现。其临床表现包括注意力障碍、定向力下降、语言障碍（如表达性失语）、癫痫发作，严重时可进展为脑水肿甚至昏迷。病理机制涉及系统性炎症反应（如IL-6、IL-1β升高）、血脑屏障破坏及神经胶质细胞激活。研究表明，CD28共刺激域的CAR T细胞比4-1BB共刺激域产品更易引发严重ICANS。诊断主要依据ASTCT共识分级标准（ICE评分），治疗以糖皮质激素（如地塞米松）和IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）为主，多数患者可在数周内恢复，但约5%的病例可能致命。

图 1：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞介导的神经毒性发作的相对时间尺度。

表1 | ASTCT关于ICANS的分级共识标准

肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）

TIAN是CAR T细胞治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤时特有的局部神经毒性，分为两种亚型：

TIAN 1型：由肿瘤周围炎症性水肿引起，表现为占位效应（如脑疝、梗阻性脑积水）。

TIAN 2型：由局部电生理功能障碍导致，表现为原有神经症状恶化（如运动或感觉障碍）。

其机制与CAR T细胞穿透血脑屏障后引发局部免疫反应相关，影像学可见肿瘤周围T2-FLAIR高信号。治疗需结合高剂量糖皮质激素、IL-1拮抗剂（如阿那白滞素）及必要时脑脊液引流（如脑室外引流术）。目前，TIAN的预后较ICANS更复杂，部分患者可能长期遗留神经功能缺损。

图 2：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞介导的神经毒性的潜在病理机制和治疗方法。

BCMA靶向CAR T细胞疗法的神经毒性

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞（如西达基奥仑赛）可导致独特的迟发性神经毒性，主要包括：

帕金森样综合征（运动迟缓、肌强直、震颤），可能与CAR T细胞对基底神经节的交叉反应有关，MRI可见基底节区T2高信号或FDG-PET代谢减低。

颅神经病变（如面神经麻痹），通常在输注后3周出现，多数可逆，但帕金森样症状常不可逆，对左旋多巴反应不佳。

目前认为，这些毒性可能与CAR T细胞的长期持续性相关，部分病例可通过强化免疫抑制（如环磷酰胺）缓解症状，但最佳治疗方案仍需探索。

其他罕见神经系统毒性

除ICANS和TIAN外，CAR T细胞疗法还可能引起：脊髓炎或脊髓水肿（表现为肢体无力或感觉障碍）；周围神经病变（如吉兰-巴雷样综合征）；自主神经功能障碍（如体位性低血压）。

这些毒性机制尚不明确，可能涉及CAR T细胞直接浸润神经组织或细胞因子介导的间接损伤。由于病例稀少，治疗主要依赖经验性免疫调节（如静脉免疫球蛋白、糖皮质激素）。

风险因素与自然病程

ICANS的高危因素包括：疾病相关（高肿瘤负荷、CNS受累）；治疗相关（CD28共刺激域CAR、CRS严重程度）；生物标志物（基线NfL升高、EASIX评分预测内皮损伤）。

自然病程方面，ICANS和TIAN通常可逆，而BCMA相关运动障碍可能持续进展，提示不同毒性的病理机制存在差异。

诊断策略

神经毒性的诊断需结合临床评估（ICE评分、神经系统查体）；影像学（MRI显示脑水肿或基底节异常）；实验室检查（CSF细胞因子分析、血清NfL）；电生理监测（EEG评估脑病或癫痫样放电）。需注意排除感染、代谢性脑病或肿瘤进展等鉴别诊断。

治疗进展与挑战

目前的管理策略包括：

一线治疗：糖皮质激素（如地塞米松）、IL-1/IL-6抑制剂（阿那白滞素、司妥昔单抗）。

难治性病例：B细胞清除（如利妥昔单抗）、血浆置换或鞘内化疗。

预防措施：临床试验探索阿那白滞素或他汀类药物的预防价值。

新型CAR设计（如“自杀开关”、可控细胞因子分泌）有望降低神经毒性，但仍需临床验证。

表2 | 治疗或预防嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法神经系统并发症的在研药物临床试验

结论与未来展望

尽管CAR T细胞疗法的神经毒性机制逐渐明晰，但针对迟发性或罕见毒性的管理仍缺乏标准方案。未来研究方向包括：优化风险预测模型（如结合多组学数据）；开发神经保护策略（如靶向微胶质细胞激活）；改进CAR设计（如组织特异性靶向、可调控活性）。

通过多学科协作和前瞻性临床试验，有望在提高疗效的同时最小化神经毒性风险，推动CAR T细胞疗法的更安全应用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41582-025-01112-8