Nature子刊：咖啡再添好处！南方医科大学邓海军等团队发现咖啡因可以增强结直肠癌中的PD-1免疫治疗

结直肠癌（CRC）是一个主要的全球健康问题，发病率排名第三，癌症死亡率排名第二。免疫疗法主要对错配修复缺陷型CRC有效，饮食干预可能有益。

2025年7月1日，南方医科大学南方医院邓海军、Fang Yuan、沈智勇共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Caffeine enhances antitumor T-cell activity by suppressing kynurenine pathway in colorectal cancer”的研究论文，本研究调查了咖啡因在提高CRC程序性死亡1（PD-1）免疫治疗疗效方面的潜力，揭示了咖啡因通过抑制犬尿氨酸通路显着减少肿瘤生长、延长生存期并增强CRC中的CD8+T细胞活性。

机制上，咖啡因通过Krüppel样因子4（KLF4）-胶原XII型alpha1（COL12A1）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）-吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）轴降低犬尿氨酸，减轻CD8+T细胞耗竭。咖啡因与PD-1疗法相结合可进一步延长生存期，凸显了将营养策略整合到癌症治疗中以改善结果和拓宽治疗选择的价值。在这里，研究表明咖啡因可以通过抑制犬尿氨酸途径来增强CRC中的PD-1免疫治疗，表明其作为辅助饮食疗法的潜力。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管免疫疗法代表了癌症治疗的重大突破，但其益处在CRC患者中尚未普遍。目前，只有错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性（MSI-H）的CRC患者受益于免疫检查点抑制剂。重要的是，只有15%的CRC病例是MSI-H，这个百分比在晚期下降到4~5%。因此，扩大CRC免疫治疗的范围以造福更广泛的患者群体或结合其他治疗方法以增强免疫治疗至关重要。

肿瘤的发生和进展受饮食习惯的强烈影响。饮食干预可以通过限制肿瘤营养、提高药物疗效和增强免疫微环境来帮助肿瘤治疗。研究表明，富含丝氨酸和甘氨酸的饮食可能通过诱导KRAS和TP53突变加速结直肠癌的进展。高蛋氨酸饮食可能通过肿瘤细胞m6A甲基化激活免疫微环境，从而促进结直肠癌的生长。含有甘露糖的饮食可通过抑制果糖代谢来阻止结直肠癌的转移。因此，饮食干预在结直肠癌治疗中至关重要，并有可能提高免疫治疗的效果。膳食成分在影响结直肠癌免疫治疗中的作用有待进一步研究。

咖啡是世界范围内的主食饮料。大量研究表明，咖啡可能有助于预防结直肠癌，提供潜在的健康益处。尽管一杯咖啡含有数百种化合物，其含量可能因生产和制备过程不同而有所不同，但咖啡因是各种咖啡类型的主要成分。咖啡因是一种嘌呤生物碱，据报道可以抑制肠道炎症并调节肠道微生物组，从而可能降低患结直肠癌的风险。此外，咖啡因抑制腺苷A2A受体，降低腺苷的免疫抑制作用并增强巨噬细胞的吞噬和抗肿瘤活性。将咖啡因与黑色素瘤抗PD-1疗法相结合的研究表明，这种治疗可以有效抑制黑色素瘤生长并显着增加CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润。然而，咖啡因对结直肠癌有什么影响以及具体机制仍然未知。

COL12A1（XII型胶原蛋白alpha1）是一种参与细胞外基质的胶原蛋白，与包括CRC在内的多种癌症有关，其表达与不良预后和免疫细胞浸润减少相关。此外，IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）酶及其下游产物犬尿氨酸在免疫抑制中起着至关重要的作用，特别是在T细胞耗竭和免疫抑制性肿瘤微环境的发展中。然而，COL12A1/IDO1/犬尿氨酸通路是否参与咖啡因对结直肠癌的影响以及具体机制仍未知。

在这项工作中，研究者报道了咖啡因抑制结直肠癌进展并提高各种小鼠模型的生存率。其抗肿瘤作用与减轻CD8+T细胞耗竭有关。具体来说，咖啡因可能通过下调肿瘤细胞中的COL12A1表达来激活CD8+T细胞，从而减少通过MAPK-IDO1轴的犬尿氨酸产生。此外，咖啡因具有免疫增敏作用，可增强PD-1抗体免疫疗法在结直肠癌中的疗效。此外，COL12A1可以作为癌症患者免疫治疗无反应的生物标志物。通过将饮食成分与前沿的免疫治疗策略相结合，研究不仅促进了对CRC免疫学的理解，还强调了饮食干预是癌症治疗中的一种有效治疗方式。

图1咖啡因能够增强PD-1抗体免疫疗法的效果（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60958-0