Haematologica：沈树红团队发现联用方案可降低儿童ALL治疗的肝毒性并改善无事件生存率

6-巯基嘌呤（6-MP）是儿童急性淋巴细胞白血病治疗中至关重要的药物，其规范应用长时间维持骨髓轻度抑制状态是提高疗效的关键之一。然而，6-MP常常造成肝功能异常并导致治疗中断或剂量减少，增加复发风险。

近日，国家儿童医学中心/上海儿童医学中心 沈树红团队 在 Haematologica 发表题为 Results from patient-derived xenograft models support co-administration of allopurinol and 6-mercaptopurine to reduce hepatotoxicity and improve event-free survival in pediatric acute lymphoblastic leukemia 的研究论文，研究团队利用患者来源的异种移植（PDX）模型及大规模回顾性研究，以评估在ALL维持治疗中添加别嘌醇是否会影响儿童患者的预后，并评估别嘌醇在此情况下的安全性。结果显示低剂量别嘌醇与低剂量6-MP联用可以降低儿童ALL治疗的肝毒性并改善无事件生存率。

研究团队首先比较6-MP与别嘌醇联合治疗和6-MP单药治疗对4例儿童急性淋巴细胞白血病PDX模型小鼠生存的影响。研究结果表明，小剂量别嘌醇联合减半剂量6-MP与全剂量6-MP单药相比，两组小鼠寿命相当，而前者脾脏、骨髓的白血病浸润情况明显减轻；并且观察到联合别嘌醇后与抗白血病作用相关的硫鸟嘌呤脱氧核糖核算（DNA-TG）水平明显升高，与肝毒性相关的6-甲基巯基嘌呤（6-MMP）水平降低。

随后研究团队对CCCG-ALL-2015的单中心队列进行回顾性临床研究，共纳入 752 例儿童ALL患者， 维持期6-MP导致的肝功能损害定义为：谷丙转氨酶（ALT）> 2 倍正常上限值或胆红素水平升高；别嘌醇联合6-MP的联用指征为：（1）因肝功能损害暂时停用 6-MP，恢复用药后，ALT 水平反复超过10倍正常上限值；或（2）经调整6-MP 剂量，但 ALT 持续升高在2至10 倍正常上限值之间超过 8 周，且外周血白细胞计数（WBC）持续高于3*10⁹/L。

联合用药治疗组的剂量为：别嘌醇中位剂量为 35.72mg/m^2/d（IQR: 32.8, 39.9），在开始使用别嘌醇时，6-巯基嘌呤的剂量从 49.3 mg/m^2/d（IQR: 40.3, 58.2）减半至25.0 mg/m^2/d（IQR: 18.7, 32.5。甲氨蝶呤的剂量减少至2/3原剂量。之后根据定期监测血常规结果对 6-MP剂量进行调整。分析结果显示，别嘌醇联合治疗的患者 EFS 显著优于未使用别嘌醇的患者（adjusted hazard ratio [aHR] = 0.29, 95% CI: 0.10–0.80, P = 0.017）。别嘌醇联合治疗导致硫嘌呤代谢发生显著变化。DNA-TG水平在骨髓中含量增加了3.4 倍（从131 到 444 fmol/μg DNA, P < 0.001）。在使用别嘌醇治疗后，肝功能也显著改善。治疗前，别嘌醇组的ALT水平平均约为500 U/L。在别嘌醇联合治疗的第一个月，ALT 水平显著下降，第二个月后稳定在较低水平，并一直保持稳定，表明肝功能持续改善。同时显著改善了白细胞（WBC）的控制情况，维持白细胞在目标范围内（2*10⁹/L-3*10⁹/L）的患者比例从34.2%上升至68.5%（P < 0.001）。 

基于以上结果，研究团队认为小剂量别嘌醇联合减半剂量的6-MP不仅可以减轻肝毒性同时可以改善儿童ALL预后。本文通讯作者强调，在别嘌醇联合巯嘌呤治疗ALL时必须小剂量，不然会影响疗效或造成严重的血液学毒性。此外，本项目中所有病例使用的是别嘌醇缓释制剂，是否可以改用即释制剂以及改用即释制剂后如何选择剂量目前无法推荐。若有类似病例可以通过远程会诊或上海儿童医学中心血液科互联网门诊咨询。

DOI: 10.3324/haematol.2024.286882