【Blood】探索FLT3-ITD MRD和吉瑞替尼维持治疗在接受移植的AML中的作用

FLT3-ITD AML

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强的血液系统恶性肿瘤，需要有效的治疗策略来提高患者的生存率。其中FLT3基因的内部串联重复（ITD）突变是AML中最常见的突变之一，与侵袭性疾病表型和较差预后相关。微小残留病（MRD）是指在形态学完全缓解（CR）后，通过敏感检测方法仍可检测到的白血病细胞。近年来MRD监测已成为指导AML治疗决策的潜在工具。吉瑞替尼是一种FLT3抑制剂，已纳入新诊断和复发/难治性FLT3-ITD AML的标准治疗。

BMT CTN 1506（“MORPHO”）是一项随机、双盲III期研究，评估成年AML患者在首次缓解异基因HCT后随机接受吉瑞替尼或安慰剂作为维持治疗，但未达到无复发生存期（RFS）的主要终点(P=0.0518)。然而预先指定的亚组分析显示，在围HCT期（HCT之前和/或HCT之后但随机化之前），任何可检测到FLT3-ITD MRD的患者（达到1 × 10⁻⁶的水平），在HCT后使用吉替尼维持2年可显著改善RFS （P=0.0065）。

与安慰剂组相比，吉瑞替尼组的患者复发率较低，但骨髓抑制、感染、移植物抗宿主病（GVHD）和导致研究治疗中断的不良事件的发生率较高，从而突出了确认FLT3-ITD MRD检测在确定哪些患者复发风险最高以及何时最可能发生复发方面的可靠性的重要性，以便只有可能受益的患者才接受这种治疗。

因此学者进一步对BMT CTN 1506/MORPHO MRD数据进行了事后分析，检验了作为MRD检测的多克隆FLT3-ITD突变的临床意义以及FLT3-ITD克隆根除或复发的动力学，并证实使用FLT3-ITD MRD来指导FLT3-ITD突变AML患者的治疗决策具有潜力。研究近日发表于《Blood》。

研究结果

研究设计：BMT CTN 1506（“MORPHO”）是一项随机、双盲的III期临床试验，纳入356例18至78岁的成年患者，在首次缓解后接受异基因HCT，并随机分配接受吉瑞替尼或安慰剂作为HCT后的维持治疗。使用基于扩增子的二代测序（NGS）检测FLT3-ITD突变，检测灵敏度达到1×10^-6。

MRD与RFS的关系：在安慰剂组，88例存在可检测到MRD的患者中有42.2%复发；而在无MRD的82例患者中仅有11例（13.4%）复发。MRD的变异等位基因频率（VAF）与RFS密切相关，VAF越高，RFS越低。

吉瑞替尼的疗效：在存在MRD的患者中，吉瑞替尼组的RFS显著优于安慰剂组（P=0.0065）。而无MRD的患者中，吉瑞替尼组和安慰剂组的RFS无显著差异。

多克隆MRD的影响：14.8%的患者有多个 FLT3-ITD 克隆被检测为MRD，并且无论治疗组如何，生存率均较差。

FLT3-ITD 克隆复发或根除的动力学：安慰剂组可检测到 MRD 的患者在 HCT 后迅速复发，通常在几周内。吉瑞替尼组 MRD 阳性患者在 FLT3 野生型克隆（毛细管电泳评估）后、因持续 MRD 停用吉瑞替尼后或在多克隆疾病进展时复发。

复发样本分析：在有复发样本的44例患者中，所有21例在MRD检测到的ITD长度与复发时的ITD长度一致。

总结

MRD的预后价值：FLT3-ITD MRD与RFS密切相关，任何水平的MRD都对RFS有负面影响。可见，MRD检测可以识别出那些最有可能从吉瑞替尼治疗中受益的患者，即存在MRD的患者。

吉瑞替尼维持治疗的优势：对于存在MRD的患者，吉瑞替尼维持治疗显著改善RFS。

多克隆MRD的影响：多克隆FLT3-ITD MRD的存在可能削弱吉瑞替尼的疗效，提示在治疗过程中应尽量避免吉瑞替尼剂量中断或减少。

治疗建议：对于存在MRD的患者，建议尽早开始吉瑞替尼治疗，并尽量减少治疗中断。对于无MRD的患者，可以考虑停止吉瑞替尼治疗，但需密切监测MRD。

研究意义：该研究提供了关于FLT3-ITD MRD和吉瑞替尼在AML治疗中的详细数据，支持将FLT3-ITD MRD检测纳入标准治疗实践，通过MRD检测，可以更精准地为患者提供治疗，减少不必要的治疗和副作用，并为吉瑞替尼在HCT后的维持治疗提供了进一步的证据。

参考文献

Blood. 2025 May 8;145(19):2138-2148. doi: 10.1182/blood.2024025154.

Blood . 2025 May 8;145(19):2105-2106. doi: 10.1182/blood.2024028105.