“蓝色小药片”还能抗癌？西湖大学最新Nature：西地那非能促进抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长；且能降低阿尔茨海默风险

药物“跨界”再“上岗”早已不是新鲜事，不过这回的主角依旧让人眼前一亮——那颗曾被寄予厚望用于高血压和心绞痛、却因“副作用”而成就“性福”传奇的“蓝色小药片”西地那非。最近，西湖大学团队在Nature发表的一项研究^[1]再次为它安排了全新“岗位”：通过抑制PDE5，它能够恢复树突状细胞（DCs）的迁移能力，重新点燃肿瘤特异性T细胞的战斗力，为抗肿瘤免疫添上一把火。这一次，西地那非不再只是“性福”的代名词，而是冲向肿瘤前线的“免疫助攻手”。

要明白它为何能“改行”，得先看看战场的地形图。真正的“情报枢纽”并不在肿瘤本身，而是旁边的肿瘤引流淋巴结（tdLNs）。迁移型常规 DCs（mig-cDCs）像快递员一样，把肿瘤抗原送进tdLNs，再把“战报”递到T细胞手里，精准激活免疫应答。问题在于，肿瘤越长越大，这条快递线会不会被“卡脖子”？

研究人员想弄清楚肿瘤进展是否会削弱tdLNs中mig-cDCs的供给链，从而影响后续的抗肿瘤免疫。

数量下滑是否会带来功能滑坡？答案是肯定的。随着mig-cDCs持续减少，肿瘤抗原递送链条被削弱，肿瘤特异性T细胞的启动与扩增双双“熄火”，为肿瘤免疫逃逸打开了方便之门。

既然晚期肿瘤里tdLNs的mig‑cDCs锐减，关键就要找出谁在暗中“卡脖子”。研究团队先搭建了两轮体内CRISPR筛选体系：如果敲除某个基因能让mig‑cDCs顺利重返tdLNs，这个基因就大概率是“刹车片”。

换言之，PDE5把DCs“堵”在肿瘤边缘，切断了抗原递送；“屏蔽”PDE5，DCs得以回到tdLNs，带动肿瘤特异性T细胞全面发力。

接下来，研究人员追问这枚“刹车”装在哪条信号轴上。答案指向cGMP动态：可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）负责合成cGMP，PDE5负责分解，两者共同维系细胞骨架重塑。若任何一端“掉链子”，DCs在组织间质中的穿梭便会受阻。

这一步确认了cGMP是DCs间质运动的关键“油门”。

究竟是哪一端让cGMP枯竭？检测结果显示，一氧化氮合酶（NOS2）在肿瘤细胞、巨噬细胞和DCs中的表达随病程推进而下滑，导致NO产量不足、sGC无法充分激活，最终拖垮cGMP合成。当研究团队用NO供体补充NO时，DCs的迁移能力迅速回升，进一步印证了晚期肿瘤抑制NOS2‑NO‑sGC轴，减少cGMP合成，从而让DCs“步履维艰”，难以穿越组织间质进入淋巴管。

由此，抑制PDE5，恢复DCs的迁移能力增强抗肿瘤免疫反应的可能性初见端倪。既然， PDE5负责降解cGMP，如果用PDE5抑制剂西地那非“锁”住这一步，就有望在DCs体内保留足够的cGMP，恢复它们因肿瘤进展而受损的运动功能，进而重新点燃T细胞的抗癌火力。

这说明，西地那非可以跨物种稳定地“给DCs上油门”。

体内验证进一步揭示治疗链路。 经过短程给药后，晚期肿瘤小鼠tdLNs中原本稀缺的 mig‑cDCs水平迅速恢复到早期肿瘤的基准；此前“空壳”般的淋巴管也重新被DCs填满。更重要的是，这些新抵达的DCs并非无功能“僵尸”，而是抗原呈递和共刺激分子表达俱佳，与早期DCs几乎无异。随之而来，tdLNs内效应T细胞激活显著增强，为更持久的抗肿瘤免疫奠定基础。

不过，这里有一个关键问题：西地那非的抗癌效果是否真正依赖DCs，而非作用于其他细胞？

两相对比清楚说明：DCs才是西地那非真正的”主战场”，其他免疫细胞并非决定性靶点。

总的来说，这项研究揭示西地那非通过作用于DCs内部的PDE5，从而恢复其迁移能力和功能状态，进而激活肿瘤特异性T细胞免疫反应，最终达到显著的抗肿瘤效果。这种作用机制不依赖于对肿瘤细胞的直接杀伤，而是通过重新联通“抗原传递—T细胞激活”的关键节点，为肿瘤免疫治疗提供了新的可行策略。

说到这，或许有人会好奇：这颗“蓝色小药片”的潜力是否只局限于抗癌？其实不然。就在它在肿瘤免疫领域崭露头角的同时，来自英国伦敦大学学院的研究人员发表于Neurology的一项大型队列研究^[2]也发现，它可能在衰老大脑的防线上同样发挥着意想不到的作用。

研究发现，在40岁及以上的勃起功能障碍的男性人群中，西地那非使用与阿尔茨海默病（AD）风险降低相关，尤其是在获得超过20张PDE5I处方的个体中。

更有意思的是，药物使用的“频率”与风险下降呈现一定的“剂量反应”关系。

研究人员进一步指出，西地那非能穿过血脑屏障，抑制脑细胞中PDE的表达，从而发挥神经保护作用。

这小小的药片，从治疗心血管疾病，到助力“性福”，再到如今成为抗癌、护脑的潜力股，一路“跨界”令人惊叹。它仿佛是医药界的 “六边形战士”，不断解锁新技能。不过，大家可千万别擅自“尝鲜”哦～

仍需指出的是，研究^[1]主要基于动物模型，在人类中的普适性仍需进一步验证；研究^[2]尚无法直接推断因果关系。

参考资料：

[1]Tang, H., Wei, Z., Zheng, B.et al. Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09202-9

[2] Adesuyan M, Jani YH, Alsugeir D, Howard R, Ju C, Wei L, Brauer R. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in Men With Erectile Dysfunction and the Risk of Alzheimer Disease: A Cohort Study. Neurology. 2024 Feb 27;102(4):e209131. doi: 10.1212/WNL.0000000000209131. Epub 2024 Feb 7. PMID: 38324745; PMCID: PMC10890837.