Hepatology：中山大学李丹/单鸿/李曼研究揭示了与HCC复发相关的免疫微环境改变的独特方面

手术切除是肝细胞癌（HCC）的主要根治策略，然而术后复发率仍然居高不下。目前，对于导致HCC术后复发的空间分子结构改变仍知之甚少。

2025年4月，中山大学李丹，单鸿和李曼共同通讯在Hepatology在线发表题为“Spatial proteomic landscape of primary and relapsed hepatocellular carcinoma reveals immune escape characteristics in early relapse”的研究论文。该研究采用成像质谱流式技术，对46例接受原发和复发肿瘤手术切除患者的92份临床注释手术标本中的358,729个单细胞进行了33种蛋白质的原位表达谱分析。

研究结果显示，HCC的复发进展受相邻正常组织、肿瘤边缘和肿瘤内区域中不同细胞类型的动态空间分布和功能相互作用的调控。作者的深入分析揭示了在复发的HCC中存在一个具有侵袭性、与免疫抑制相关的空间生态系统。此外，作者还阐明了肿瘤边缘的微环境与复发HCC之间的显著关联。更重要的是，作者发现了一种新型树突状细胞亚群（PDL1⁺CD103⁺ DCs），该亚群在肿瘤周围区域富集，并与术后早期复发相关，这一发现在外部队列中得到了进一步验证。通过对单细胞RNA测序数据的分析，作者发现PDL1⁺CD103⁺ DCs与调节性T细胞和耗竭T细胞之间的相互作用通过多条配体-受体途径增强了免疫抑制和免疫逃逸。作者全面描绘了原发和复发HCC中单细胞动力学和多细胞结构的空间图景。研究结果强调了空间组织是HCC复发的重要决定因素，并为揭示驱动复发的免疫逃逸机制提供了宝贵见解。

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要病理类型，其特点是复发率高、五年生存率低。尽管手术切除具有实质性的治愈潜力，但HCC在五年内的术后复发率约为70%。然而，在复发HCC的患者中，仅有23%能够存活超过五年。超过70%的复发HCC患者在术后2年内经历了快速复发，与晚期复发（>2年）患者相比，其预后明显更差。以往文献已将HCC复发与多种临床特征相关联，包括肿瘤大小、病灶数量、分化程度和血管侵犯情况。尽管如此，这些临床病理指标仅提供了对复发潜在分子修饰的有限理解，并且尚未为预防HCC复发的干预措施提供充分证据。

模式流程图（图片源自Hepatology）

肿瘤微环境（TME）显著影响肿瘤进展和治疗反应等生物学过程。组学技术的发展促进了对多种肿瘤中TME的解读，并揭示了大量潜在的诊断和治疗靶点。以往的研究已经描述了HCC中TME的基因组和转录组水平特征，并试图区分原发性和复发性HCC之间的差异。然而，据作者所知，目前尚不存在涵盖多个组织区域且具有高组织学分辨率的综合蛋白质水平研究。此外，以往文献中尚未有使用高度多重组织学对复发性HCC中单个细胞进行空间表征的报道。对原发性和复发性HCC的空间蛋白质组学特征进行全面探索，可以提升作者对肿瘤复发相关机制的理解，并有助于确定旨在预防术后复发的潜在治疗策略。

在本研究中，作者采用了成像质谱流式技术（IMC）来描绘原发性和复发性HCC的高分辨率空间蛋白质组学特征。通过全面的定量分析，作者系统地描述了原发性和复发性HCC的TME在细胞组成、细胞间相互作用、细胞邻域以及胶原/微血管形态方面的特征。此外，作者发现了一组特定的抑制性树突状细胞（PDL1⁺ CD103⁺ DCs），它们在复发性HCC的发展和进展中发挥了关键作用。作者的研究结果揭示了与HCC复发相关的免疫微环境改变的独特方面，这可能有助于开发旨在预防HCC复发的合理免疫治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000979