【神麻人智】失血性休克合并创伤性脑损伤患者全血输注和死亡率的关联

背景与目的

创伤患者的全血（Whole blood，WB）输注已被重新审视，近期研究报道了全血输注与失血性休克患者生存率改善之间的关联。然而，对于失血性休克合并创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的患者，尚无类似关联的依据。本研究旨在评估失血性休克合并 TBI 患者中全血输注与死亡率的关联。

方法

本研究回顾性分析了2020年1月至2021年12月期间来自美国外科医师学会创伤质量改进计划的数据。研究纳入了年龄≥18岁、入院后4小时内需要输血且合并TBI（头部简明损伤量表 [AIS] >2）的患者。在对人口统计学特征、损伤类型、入院时生命体征、TBI 特征、损伤特征、合并症、出血控制流程、医院特征和终止生命支持方面进行 1:1 倾向评分匹配后，对30天生存率进行了比较。

结果

共有 15,967 例患者符合分析条件。其中，患者的中位年龄为 42 岁（四分位距：28-60 岁）；11,789 例（73.8%）为男性，10,102 例（63.2%）为白人。共2,725 例（17.0%）接受了全血输注。在1:1 倾向评分匹配后，对 2,720 对患者进行了比较。匹配患者的中位休克指数为1.0，需要立即输血患者的最低收缩压为79 mmHg。与非全血输注相比，全血输注与30天死亡率降低无关（34.0% vs 34.7%，优势比：0.97，95% 置信区间：0.87-1.09）。

结论

在失血性休克合并TBI的患者中，全血输注与30天死亡率无关。这表明并非所有失血性休克患者都能从全血输注中获益。

关键词：全血输注，失血性休克，创伤性脑损伤，结局

创伤导致死亡的最常见原因是失血性休克，而采用成分输血有助于改善失血性休克相关死亡率。成分输血提供固定比例的血液成分，通过重构全血（WB）来替代失血。近期，全血输注在美国创伤中心用于创伤患者的管理，有文献报道，其可能对失血性休克患者的生存结局有益。

然而，全血输注对失血性休克合并创伤性脑损伤（TBI）患者的结局关联仍未知。TBI是创伤后第二大常见死亡原因，据报道失血性休克合并TBI与死亡率增加相关。一些研究表明，全血输注对TBI患者有潜在的生存益处。然而关于全血输注治疗TBI的临床数据有限。因此，评估全血输注在失血性休克合并TBI患者中的疗效是必要的。我们利用全国性数据库的数据，旨在评估全血输注对失血性休克合并TBI患者生存的影响。我们假设全血输注与死亡率改善相关。

缩写

AIS：简明损伤量表；

ASMD：绝对标准化均差；

ISS：损伤严重程度评分；

LOS：住院时间；

PSM：倾向评分匹配；

SBP：收缩压；

TBI：创伤性脑损伤；

WB：全血。

方法

1.研究设计、设置和数据来源

本研究是一项回顾性队列研究，使用了2020年1月至2021年12月期间美国外科医师学会创伤质量改进计划的编码数据文件。本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》指南。

2.研究参与者

研究纳入年龄≥18岁、入院后4小时内接受输血且合并TBI（简明损伤量表AIS>2）的患者。排除标准包括：（1）从其他医院转诊；（2）院前心脏骤停；（3）入院时心脏骤停；（4）烧伤或其他未明确的损伤；（5）任何身体区域的 AIS 评分为6或9；（6）缺失死亡率结局；（7）入院后4小时内死亡。

3.暴露和主要结局指标

我们比较了接受全血输注（全血组）和未接受全血输（非全血组）的患者。主要结局是 30天死亡率。次要结局包括重症监护室住院时间（LOS）、机械通气天数、输血量和并发症。并发症包括急性肾损伤、肺栓塞、深静脉血栓形成、急性呼吸窘迫综合征和脑血管意外。

4.协变量

患者基线特征包括年龄、性别、种族/民族、损伤类型、入院时生命体征、格拉斯哥昏迷量表（GCS）、入院后1小时内的最低收缩压（SBP）、TBI类型和特征（中线移位和颅内压监测）、瞳孔反应、AIS（头部、胸部、腹部和四肢）、损伤严重程度评分（ISS）、合并症、24小时内的出血控制流程（如开胸术和剖腹术）、出血控制流程的时间、教学医院等级、医院床位数、创伤中心级别（1级或2级）和终止生命支持。TBI的出血控制流程使用国际疾病分类10程序代码获取。首次输血时间定义为输注首份血液制品（全血或成分血）的时间。

5.统计分析

连续变量和分类变量分别以中位数和四分位距、计数和百分比报告。使用卡方检验分析分类数据，使用曼-惠特尼U检验分析连续数据。缺失数据通过马尔可夫链蒙特卡罗算法创建 20 个数据集，用合理的值进行替代。包括对性别（0.5% 缺失）、损伤类型（0.3% 缺失）、SBP（2.5% 缺失）、心率（1.5% 缺失）、GCS（1.8% 缺失）、最低 SBP（2.9%）、中线移位（7.7%）、瞳孔反应（4.4%）、高校附属关系（0.9%）、创伤中心级别（20.2%）和死亡率（11.4%）的插补。

考虑到在评估全血输注与结局的关联时存在潜在的混杂因素，我们为每位患者创建了倾向评分，并进行了倾向评分匹配（PSM）。倾向评分代表接受全血输注的预测概率，通过逻辑回归模型确定，以全血使用为因变量，上述协变量为自变量。

首先，对匹配数据通过广义估计方程拟合的逻辑回归分析评估结局。其次，通过 Kaplan-Meier 法估计生存曲线，并使用 Cox 比例风险模型进行生存分析，调整患者人口统计学特征、损伤类型、入院时生命体征、TBI 特征、损伤特征、出血控制流程、医院信息和生命支持撤停。我们进行亚组分析以探索可能从全血输注中获益的候选人群。此后，我们评估了在入院后 1 小时内立即输血的特定队列中全血输注对结局的影响。最后，我们建立了广义加性模型以评估全血输注与 ISS 和 4 小时内总输血量之间的关联。统计显著性定义为双侧 P <0.05 或使用 95% CI 评估。我们将亚组分析中相互作用的统计显著性定义为相互作用的P<0.1。所有统计分析均使用 R 软件进行。

结果

研究共确定了23,307例患者（图1）。其中3,282例从其他医院转诊的患者、2,632 例院前心脏骤停患者、396例入院时心脏骤停患者、134例烧伤或未明确损伤的患者、310例任何身体区域AIS为6或9的患者以及 586例未进行TBI影像学检查的患者被排除，总共纳入了15,967例进行分析。纳入分析的患者中位年龄为 42（IQR：28-60）岁，其中73.8%为男性，63.2%为白人。入院后4小时内的中位输血量为4.4（IQR：2.0-11.8）单位。其中3,216 例（20.1%）患者终止了生命支持，5,395 例（33.8%）患者得到30天死亡率数据。 

总体而言，2,725例（17.0%）患者接受了成分血和全血输注。表1显示了1:1倾向评分匹配患者在全血组和非全血组中匹配前后的特征。与非全血组相比，全血组患者的生命体征更不稳定，接受剖腹手术的概率更高。在倾向评分匹配（PSM）队列中，所有绝对标准化均差（ASMD）均<0.1，评估倾向评分的协变量被认为平衡良好。表2比较了全血组和非全血组的主要结局。在总队列中，全血组和非全血组之间的30天死亡率无显著差异（34.0% vs 34.7%，优势比：0.97，95% CI：0.87-1.09）。使用对数秩检验的 Kaplan-Meier 生存分析显示，在整个研究队列中，全血输注与30天死亡率无关，多变量Cox模型显示全血输注与30天死亡率无关（风险比，1.02；95% CI = 0.93-1.12，P =.60）（图2）。倾向评分匹配（PSM）从 1:1 趋向 1:3 时，点估计全血输注趋向获益。图3为主要结局的亚组分析。在瞳孔反应中观察到显著的统计学差异。

表3显示了全血组和非全血组次要结局的结果。全血组和非全血组之间的医院住院时间（LOS）和ICU-LOS无显著差异。全血组输注的总血液制品和成分血（红细胞、血浆、血小板）的量显著低于非全血组。全血组深静脉血栓形成的发生率显著降低。

 在入院1小时内接受输血的研究亚组中，全血组和非全血组之间的30天死亡率无显著差异。从损伤严重程度评分（ISS）和总输血量上来看，全血组和非全血组的30天死亡率无显著差异。

讨论

这项全国性研究表明，全血输注与失血性休克合并TBI患者的30天死亡率改善无关。亚组分析显示，在瞳孔反应中观察到显著统计学差异。全血组输注的总血液制品量显著低于非全血组。

在倾向评分匹配（PSM）患者中，入院时的休克指数为1.0，最低SBP中位数为79 mmHg，需要立即输血，这些发现均提示存在失血性休克。此外，对入院1小时内需要输血的患者的亚组分析显示，这些患者处于严重休克状态。两项前瞻性观察性研究报道，全血输注与失血性休克患者的生存率提高相关，而两项研究均报道了全血输注在失血性休克合并TBI患者中疗效的矛盾结果。这两项前瞻性观察性研究的患者特征表明，损伤严重程度和总输血量无显著差异。一项单中心前瞻性观察性研究发现，全血输注与失血性休克合并TBI患者的生存率提高相关。相比之下，Sperry等人利用多中心前瞻性观察性研究的数据报道，全血输注与失血性休克合并TBI患者的生存获益无关。这两项研究的结果可能受到机构水平和复苏策略差异的影响，我们的研究使用全国性数据集进行分析，具有更好的普适性。此外，我们研究中的PSM显示，所有人口统计学、生命体征、损伤严重程度、TBI相关协变量和医院信息的协变量均平衡良好，使用PSM对协变量进行严格调整是本研究的优势之一。既往研究与我们研究的另一个区别在于，在既往研究中，合并 TBI 的患者是在失血性休克患者的亚组分析中进行检测的，而我们的研究专门纳入了失血性休克合并TBI的患者。

亚组分析显示，两组在瞳孔反应中存在显著统计学差异（图3）。此外，尽管没有统计学差异，但全血输注组在GCS、中线移位和头部AIS中观察到类似的趋势。全血输注的潜在获益可能在轻度或中度TBI中表现出来，因为氨甲环酸被认为对轻度或中度TBI有效。

失血性休克合并TBI患者的治疗目标之一是维持足够的脑灌注压，以防止继发性脑损伤。有报道称，更高容量的治疗与TBI患者死亡率增加相关，而全血治疗有望减少用于治疗的血制品量。我们的研究显示，全血组接受的总输血量显著低于非全血组。既往关于失血性休克和TBI的研究显示，接受全血输注和成分血治疗的患者达到目标血流动力学的比率和24小时生存率方面无显著差异，但在全血治疗组中能观察到更好的神经结局。由于美国外科医师学会创伤质量改进计划未收集功能恢复及其他神经学结果数据，我们无法评估全血输注对短期和长期神经结局的影响。

局限性

本研究存在几个局限性。首先，由于研究的回顾性性质，未能获得每个死亡病例的死亡原因。尽管我们假设全血输注与失血性休克合并TBI患者的死亡率改善相关，但出血和TBI导致的死亡可在损伤后的任何时间发生，但通常在不同的时间点。出血是早期（入院 <6小时）死亡的最常见原因，此后TBI导致的死亡比例显著增加，我们在生存分析中确认结果未改变。此外，TBI患者的死亡原因受终止生命支持的影响，我们对此进行了调整。其次，与非全血组相比，全血组患者的生命体征更不稳定，接受剖腹手术的概率更高，因此两组之间存在显著差异。尽管我们进行了PSM以平衡变量的分布，但残留混杂因素可能未被完全调整，并可能影响我们的研究结果。例如，未对治疗液体（如晶体液或胶体液量）进行调整。此外，我们未能获得氨甲环酸或血管加压药使用的信息。第三，在我们的研究中，许多全血组患者在入院4小时内接受的全血输注量相对较少（中位数为2单位）。尽管既往文献报道全血输注量与生存之间存在剂量依赖反应关系，但由于很少有患者接受大于2单位的全血，我们无法观察全血输注量与生存优势之间的关系。值得注意的是，在既往证明全血输注生存获益的研究中，失血性休克患者接受了类似量的全血输注。最后，我们试图评估全血输注对结局的影响，但全血的使用取决于每家医院的实践，结果可能受到医院倾向的影响。尽管我们进行了广义估计方程拟合的逻辑回归分析，但我们认为仍存在潜在偏倚。

结论

失血性休克合并TBI患者的早期输血治疗中，全血输注与死亡率的改善无关。开展RCT实验以进一步阐明全血输注在这一特定患者群体中的作用是必要的。