成人罕见病Diamond-Blackfan贫血的诊断

Diamond-Blackfan贫血（Diamond–Blackfan anemia，DBA）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合症，特征为进行性的严重非再生性贫血与红系祖细胞缺乏。大多数患者在儿童时期被确诊，但随着分子检测技术的发展，越来越多成人中的非典型DBA病例得以确认。国外研究团队通过三个成年DBA患者的病例分析，并结合现有文献，探讨了成人DBA的临床表现、诊断方法和治疗策略。

DBA主要是由于核糖体蛋白基因突变导致，这些突变通常以常染色体显性方式遗传。大约80%的DBA病例与超过20种不同的核糖体蛋白基因有关，其中最常见的是RPS19、RPL5和RPL11。此外，X连锁的非核糖体蛋白基因如GATA1或TSR2的突变也与DBA相关。DBA的临床表现因个体而异，且缺乏明确的基因型-表型相关性，这使得诊断具有挑战性。典型的诊断年龄是在出生后2到3个月，99%的患者在5岁前被诊断出来。

此次研究回顾性地收集了2023年1月至2024年3月期间，在意大利米兰一家三级医疗中心诊断为成人起病DBA的三名患者的临床和血液学特征、实验室数值、骨髓特性以及具体治疗方案。所有患者均签署知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言。

病例1：一名32岁女性患者自2015年以来因溶血性贫血就诊，曾被误诊为纯红细胞再生障碍（PRCA），并接受了多次类固醇和环孢素A的治疗，但效果有限。最终通过外显子测序发现了RPS26基因的一个已知致病变异，确诊为DBA。

病例2：一名36岁女性患者自童年起就有贫血史，最初被误诊为PRCA，经过多种免疫球蛋白和类固醇治疗无效。后来通过全外显子测序发现了一个RPS19基因的突变，证实为DBA。

病例3：一名50岁男性患者因疲劳和心悸于2023年首次就医，他有一个患有DBA的女儿，自己是该疾病的携带者。经评估，他表现出严重的低增生性贫血，骨髓检查显示低细胞率，但三系祖细胞代表良好，并有15%的多克隆T细胞浸润。使用环孢素A治疗后，他的血红蛋白水平恢复正常。

文献报道对过去十年中报道的16个成人DBA病例进行了综述。最早的文献可以追溯到1985年，描述了两名分别25岁和64岁的患者，他们长期存在严重的贫血和输血依赖，并伴有多种骨骼肌肉异常。近年来的研究则更多地集中在核糖体蛋白L11基因上的致病突变。值得注意的是，一项家族研究表明，即使没有明显的症状，一些DBA突变的携带者也可能表现出轻微的先天畸形或轻度贫血。

此次三个案例强调了成人DBA的复杂性和多样性。第一个和第二个患者最初都被误诊为PRCA，直到进行了详细的遗传测试才确诊为DBA。第三个患者的诊断相对简单，因为他已经被确定为DBA患儿的父亲并且是致病突变的携带者。这表明对于疑似PRCA的成人患者，尤其是那些对抗体介导的治疗反应不佳的患者，应该考虑进行DBA的遗传筛查。此外，对于无症状的DBA突变携带者，定期的血液学随访也是必要的。

总之，现代分子检测技术的进步使得更多的成人DBA病例得以识别，包括那些具有非典型表型和沉默携带者的病例。鉴于DBA和其他骨髓衰竭疾病（特别是PRCA）之间的边界模糊，有必要扩大未诊断的再生障碍或低增生性贫血患者的基因检测范围，并提高成人血液科医生对此类疾病的认识。

参考文献：

Francesco, Versino,Paola, Bianchi,Elisa, Fermo et al. Diagnosis of Diamond-Blackfan anemia in adulthood: case series and review of the literature.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2024, 19: 0.