Rheumatology (Oxford)：Guselkumab显著改善TNFi反应不足银屑病关节炎患者的多维度指标且疗效持续

银屑病关节炎（PsA）是一种累及关节、皮肤、附着点等多系统的慢性炎症性疾病，约30%患者对肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）反应不足或耐受性差。目前指南建议此类患者转换作用机制不同的生物制剂，而针对IL-23/Th17通路的新型药物成为研究热点。Guselkumab是一种选择性抗IL-23p19单抗，已获批用于PsA和银屑病治疗。本研究基于IIIb期COSMOS试验的事后分析，旨在评估Guselkumab在TNFi反应不足（TNFi-IR）PsA患者中的长期疗效，通过多种复合指数（包括关节、皮肤、患者报告结局等多维度指标）验证其对低疾病活动度（LDA）及缓解（remission）的改善作用，为临床提供跨领域治疗证据。

本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIIb期临床试验（NCT03796858），纳入285例TNFi-IR活动性PsA患者（符合CASPAR标准，≥3个压痛/肿胀关节，C反应蛋白≥3 mg/L），按2:1随机分为Guselkumab组（100 mg，第0、4周及每8周皮下注射，n=189）和安慰剂组（n=96），治疗至24周后安慰剂组交叉接受Guselkumab至48周。主要终点为24周时ACR20应答率，次要终点包括DAPSA、DAS28、PsARC、PASDAS、GRACE、mCPDAI、MDA及VLDA等复合指数的LDA/缓解率。缺失数据采用无应答者插补法（NRI）处理，并通过Logistic回归分析比较组间差异。研究同时评估48周持续应答及交叉组疗效，统计模型纳入基线疾病活动度、合并用药等协变量。

研究结果​​

1. 24周疗效对比​​

· 复合指数LDA率：Guselkumab组显著优于安慰剂组，DAPSA LDA（29.6% vs 3.1%）、DAS28 LDA（34.1% vs 9.4%）、PsARC应答率（52.4% vs 28.1%），P均<0.01。

· 多维度指数：PASDAS LDA（19.0% vs 2.1%）、GRACE LDA（17.5% vs 4.2%）、mCPDAI LDA（28.0% vs 6.3%）、MDA（14.8% vs 3.1%），差异显著（P<0.05）。

· 缓解率：DAPSA缓解率Guselkumab组为5.3%（安慰剂组0%），PASDAS VLDA为4.2%（安慰剂组0%）。

2. 48周持续改善​​

· Guselkumab组：LDA率进一步提升，DAPSA LDA达44.4%，DAS28 LDA达47.8%，PsARC应答率64.0%；MDA率达27.0%（较24周增长82.4%），PASDAS LDA达34.4%。

· 交叉组（安慰剂→Guselkumab）：48周时LDA率与Guselkumab初始组相当，如DAPSA LDA（42.7%）、PsARC应答率（61.5%），提示延迟治疗仍有效。

3. 应答维持率​​

· Guselkumab组24周LDA患者中，>80%在48周维持缓解，如DAPSA LDA维持率87.5%，DAS28 LDA维持率83.3%。

· 24周缓解患者中，70%的DAPSA缓解者在48周维持无疾病活动。

4. 预测因素​​
基线疾病活动度较低（如DAPSA评分≤40）与LDA达成正相关（OR=2.1，P<0.05），既往接受1种（vs 2种）TNFi患者更易达到DAS28 LDA（OR=1.8，P=0.03）。

图 (A) 以关节为核心的复合指数与(B) 多维度复合指数的低疾病活动度（LDA）维持情况

Guselkumab在TNFi-IR PsA患者中展现出跨疾病领域的显著疗效，24周时LDA及缓解率显著优于安慰剂，48周持续改善且交叉组疗效与初始治疗相当。关节核心指标（如PsARC）改善早于多维度指数（如MDA），提示皮肤、附着点等领域的缓解需更长时间。患者报告结局（疼痛、功能状态）仍是MDA达成的关键限制因素，可能与中枢敏化或结构性损伤相关。本研究证实IL-23抑制可有效调控TNFi-IR患者的免疫通路异常，为难治性PsA提供了重要治疗选择。局限性包括未记录TNFi原发/继发失效信息及样本选择性偏倚，未来需III期试验验证长期安全性及更广泛人群适用性。

原始出处：

Gossec L, Baraliakos X, Aletaha D, Sharaf M, Rampakakis E, Lavie F, López-Medina C, Selmi C, Coates LC. Multi-domain effectiveness of guselkumab evaluated via composite indices through 1 year in patients with PsA and inadequate response to TNFi: post hoc analysis of COSMOS. Rheumatology (Oxford). 2025 May 1;64(5):2565-2574. doi: 10.1093/rheumatology/keae586. PMID: 39437003; PMCID: PMC12048074.