原发性肝癌——如何令“哑巴癌”开口说话？

日常“哑巴说话，枯枝发芽”都是不太容易的事情，但对于原发性肝癌（HCC）这种沉默的“哑巴”肿瘤，只不过是伪装的貌似深沉而已，只要平时善加留意，并非无迹可循。癌细胞在生长扩散的过程中往往会在很多时候露出狐狸尾巴，而被有心的人揪住，就像哑巴可以通过眼神、动作等肢体语言表达情感，HCC也会释放微妙的求救信号，以不同的形式告诉我们，而只要学会识别这些信号，就能尽早发现肝脏癌变。哑巴癌“说”的这些蛛丝马迹，可以通过以下形式解读。

甄别高危人群

HCC的高危人群应接受定期筛查。目前认为，与HCC发生密切相关的罹病因素主要有五点：

①嗜肝病毒感染

迄今为止，HBV和HCV感染引起的慢性肝炎和纤维化以及此后的肝硬化依然是当前HCC发生的最重要的病因，临床发现，92%的HCC由此两种病毒罹患。据估计，全球有2.57亿人患有慢性乙型肝炎（CHB），2015~2030年间将有2000万人死于HBV相关的肝炎、肝硬化和HCC，其中HCC可导致500万人死亡，而HCV感染者中，将有10%~20%最终发生失代偿性肝硬化和HCC。慢性病毒感染的肝硬化HCC年发病率高达2%~5%，30~50%的HBV相关性HCC常发生在无肝硬化的情况下，而美国则有超过90%的HBV相关性HCC发生在肝硬化基础之上。

②长期饮酒

研究发现，酒精性肝硬化是美国和欧洲发生HCC的第二大常见危险因素。据世界癌症研究基金会对19项、5650人的分析发现，每天10g的酒精摄入量可增加4%的罹患HCC风险，尤其是年龄≥55岁者。

③非酒精性脂肪肝（NAFLD）

NAFLD为目前大多数发达国家最常见的肝病，也是HCC的主要危险因素。在美国，10%~20%的HCC被认为是NAFLD所致。一项研究表明，患NAFLD者HCC风险增加2.6倍，而糖尿病和/或肥胖是NAFLD的主要危险因素。由于HCC发病时患者的年龄与潜在肝病的病因有关，与病毒相关的HCC相比，NAFLD相关性HCC在老年人中更为常见。无肝硬化的NAFLD也经常发生HCC，一项研究显示，27%的NAFLD相关性HCC患者无肝硬化。同样，在肝没有硬化的情况下，与HCV患者相比，NAFLD发生HCC的风险要高出5倍以上；有糖尿病者HCC罹患风险增加2~3倍。

④黄曲霉毒素

黄曲霉毒素即由我们常说的“发霉”而来，作为一种真菌毒素，黄曲霉毒素常通过污染多种谷物和油籽而为害，以面制品、干果类最为常见。若长期进食霉变食物或饮用藻类毒素污染的水等，都会增加HCC的发生几率。已经发现，许多黄曲霉毒素高污染地区，都是肝癌的高发重灾区，如我国华东、华南地区的HCC高发，可能与民间喜在潮热气候发酵、腌制食品，花生、玉米、大米等谷物均容易霉变，被黄曲霉毒素污染有关。HBV和黄曲霉毒素、酒精在HCC风险中均有协同作用。

⑤某些含马兜铃酸的中药

马兜铃、关木通、青木香、广防己、细辛、木通、威灵仙等65种传统中药内含有马兜铃酸（AA），已发现AA是一种高度诱基因变的有机化合物。一项1400例的HCC病因研究显示，47%的中国患者、29%的东南亚患者、13%的韩国患者、2.7%的日本患者、4.8%的北美患者以及1.7%的欧洲患者，均显示有AA突变特征。另外，长期熬夜也是导致癌症及相关死亡因素中的重要推手。就HCC而言，长期熬夜，会持续降低人体的免疫功能，并造成肝细胞的损伤，让肝癌细胞有机可乘。

临床上依据上述几个方面的线索，仔细询问病史和相应的生活习惯，不难锁定HCC的高危人群，令其定期到医院体检、复查，势必能够及早发现恶变的“狐狸尾巴”，使“无声”变有声，可防患于未然。

警惕已康复或治愈的慢性肝炎

目前的抗病毒药物已经可以使丙型肝炎快速治愈，CHB也可通过抗病毒而使病情长期稳定，甚至发生HBsAg阴转、抗-HBs阳转达到临床治愈。值得注意的是，即使已经治愈停药的HBV、HCV感染，也需要终身防癌，不可掉以轻心。有人对治愈后的慢性病毒性肝炎患者观察10~20年发现，其间出现肝脏恶性肿瘤的概率比同龄的健康人高8~17.5倍。香港对4568例达到治愈标准而停药的CHB患者随访5年，第1、3、5年的累积HCC发生率为0.9%、1.3%、1.5%，50岁以上女性及所有男性均存在发生风险。据一项资料统计，HBV感染者HBsAg的年自然消失率约为1%，无症状携带者的HCC年发生率仅为0.1%，慢性肝炎为1%，出现肝硬化后则为3~10%。

注意HCC家族史

国内外一致发现，HCC虽非遗传性疾病，但具有明显的家族聚集性，临床上父子癌、兄弟姊妹癌、三代癌的病例屡见不鲜。有研究认为，可能与某些家族存在对噬肝病毒的易感基因有关，也可能与所感染的HBV亚型毒力强、诱导恶性病变的程度较高有关。

再则，感染HBV后其环状闭合的HBV DNA（即HBV cccDNA）可长期存在，甚至潜伏下来处于不活动的“冬眠”状态。目前的所有抗病毒药物包括长效干扰素仅仅能够耗竭而不能进入细胞核内将其杀灭。临床研究发现，患者即使乙肝痊愈，e抗原阴转、表面抗体产生，此种cccDNA依然存在，并且作为HBV的复制模板，随着身体抵抗力的下降而“死灰复燃”、卷土重来。

以前曾有研究，肝活检标本中的HBV cccDNA在外周血的HBV DNA早就阴转，而肝细胞核中还是持续阳性，这也是为什么HCC患者需要终生服用抗HBV药物的原因。另外，这种cccDNA如打不死的小强，也是导致肝细胞癌变的重要因素。

目前认为，HBV具有直接、长期的致癌作用，一旦感染，此机制即被启动且长期存在，即使在感染痊愈之后。HBV基因可直接整合入人体正常肝细胞基因组中，导致基因缺失、顺式或者反式激活、易位、融合，使转录物的产生和普遍的基因组不稳定，加之病毒及其转录物的多重性效应，由此汇聚生理、代谢和外源性环境等诸多因素，共同引起细胞DNA产生难以修复的损伤，长期在细胞中积累并导致突变，从而改变主要蛋白质如肿瘤抑制蛋白、癌蛋白的功能，或是使染色体重新排列（基因融合），导致关键细胞分子的调节障碍，逐渐促进不受控制的细胞恶意增殖且避免其死亡。

肝细胞在与HBV长期相互作用、相互斗争的过程中，产生对HBV免疫介导的细胞溶解、炎症反应，不仅最终导致肝纤维化和硬化，也能引起肝细胞的癌变。

国外一项研究发现，HBV能直接整合入人体基因组，在肝癌组织基因区可见58.8%的HBV整合，而非癌区的肝组织仅41.7%有整合，且HBV DNA在肝内主要整合于癌相关基因，这种整合于感染HBV后的免疫耐受期肝功能尚未出现异常改变时即已启动。

另有研究人员用鸭乙肝病毒感染雏鸭，发现在感染后第6天即可测到，每100~1000个肝细胞中至少有1个病毒的DNA和肝细胞染色体发生整合，这种整合在病毒携带期、HBeAg阴性或者阳性的免疫活动期均十分常见。每个感染个体5×10¹¹个细胞中约有5×10⁵个与病毒DNA发生不同程度的整合，早期治疗可大大减少这种整合的发生风险，减少肝癌的出现。

不小觑年龄因素

近年，HCC的年龄因素备受关注。因致癌因子的作用为一个漫长的积淀过程，此时段可能长达十几年或数十年。所以发生HCC的患者，临床上以中、老年居多，尤其是50岁以上者，已步入到癌症的高发年龄群体行列。

韩国曾统计829例年龄平均52.3岁、HBsAg阴转达临床治愈期的CHB患者，随访中肝癌的年发生率达0.55%，肝硬化者则为2.8%，其中年龄＞50岁癌变发生率为5.1%，男性明显高于女性，所有恶变者均在＞50岁后产生。另一个随访长达166.5月的类似病例持续观察发现，于HBsAg清除后5个月，6.5%出现癌变，有肝硬化、年龄＞45岁为高发因素，尤其有隐匿性肝硬化者。随着年龄的增长和时序的延长，患过肝炎者的癌变概率还有可能进一步升高。

细察“蛛丝马迹”，善于对接“哑语”

大多HCC起病隐匿，常无明显不适，少数人常表现为食欲不振、乏力、恶心、呕吐、腹胀、厌油腻、上腹饱胀等不适，多以消化道非特异性症状为主诉，且一旦到了病程中、晚期，失去了最佳的治疗时机，还常常容易被当做消化不良、慢性胃病或工作太辛苦、压力大等所致而被疏忽。因此，有慢性肝炎病史或肝癌、肝硬化家族史，长期酗酒、熬夜、吸烟、服用中草（成）药者宜注意，及时去医院筛查。

另外，注意了解有否面色晦暗发黑、黄染、牙龈出血，男性手掌皮肤大、小鱼际发红（肝掌）或面部、颈胸部皮肤毛细血管扩张（蜘蛛痣）等表现，这些也通常是慢性肝病“雁过留影”发出的哑语，宜注意3~6个月定期筛查AFP、彩超等指标，尤年龄在40岁以上、有过嗜肝病毒感染者。