【BMC Med】瑞金医院建立继发性髓外骨髓瘤的预测模型，聚焦双打击细胞遗传学

髓外骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种以异常浆细胞增殖为特征的恶性肿瘤，尽管近年来整体生存率有所提高，但大多数患者最终会复发并对治疗耐药。继发性髓外浆细胞瘤（sEMD）可在复发时出现，与更侵袭性的疾病过程相关，中位生存期仅为6-9个月。目前对于复发/难治性MM（RRMM）的标准治疗方案也未能显著改善sEMD患者的预后。

上海交通大学瑞金医院开展研究，通过分析618例新诊断MM（NDMM）患者的队列，探讨了sEMD的流行病学、临床特征、生存结果以及发展风险因素，并利用单细胞测序（scRNA-seq）分析双打击（DH）样本，探索了sEMD进展的潜在机制。研究近日发表于《BMC Medicine》。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入2013年2月至2022年10月间618例NDMM患者，排除孤立性浆细胞瘤或原发性浆细胞白血病患者。通过荧光原位杂交（FISH）分析评估细胞遗传学风险。患者治疗包括诱导治疗、自体干细胞移植（ASCT）、巩固治疗和维持治疗。EMD 分为 EM-B（骨相关浆细胞瘤；Bone-related extramedullary）和EM-E（软组织浆细胞瘤；extraosseous extramedullary）；EM-B是指恶性浆细胞突破皮质骨但仅在骨周围形成软组织肿块；EM-E是指恶性浆细胞在骨结构远端形成软组织肿块。

sEMD的临床特征和受累部位：在618例NDMM患者中，77例（12.5%）发展为sEMD。sEMD患者与非sEMD患者相比，有更多≥3处溶骨性病变、高钙血症和EM-E诊断。

生存结果和sEMD复发模式：sEMD诊断后的中位OS为11个月，显著低于非sEMD复发患者（11.0个月 vs 73.0个月，p<0.001），且EM-B和EM-E组无显著差异。以诊断MM后22个月为界，早期sEMD复发（≤22个月）与更差的OS相关（5.0个月 vs 27.0个月，p=0.028）。

DH细胞遗传学作为sEMD复发的显著预测因子：单变量和多变量Cox回归分析显示，DH细胞遗传学、≥3处溶骨性病变、EM-E诊断、IgD亚型和非ASCT状态是sEMD复发的独立预测因子。

sEMD预测评分系统的开发：基于上述五个预测因子构建了一个加法评分系统，将患者分为低危（0-2分）和高危（3-5分）组。低危组的3年sEMD发生率显著低于高危组（6.6% vs 52.8%，p < 0.001）。

单细胞分析揭示DH骨髓瘤细胞的生物学特征：重新分析了来自8名健康个体和5名新诊断DHMM患者的单细胞数据。单细胞RNA测序分析显示，DH骨髓瘤细胞中显著激活了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，并在CD8+记忆和NK效应细胞中表现出耗竭特征。分析还揭示了潜在的治疗靶点，如EZH2。

总结

研究提出了一个基于五个预测因素的评分系统，用于评估NDMM患者发展为sEMD的风险，并可能指导更积极的治疗策略。

DH细胞遗传学是sEMD的一个独立预测因子，其在sEMD进展中的潜在机制可能涉及MAPK通路的激活和免疫细胞的耗竭。

通过单细胞RNA测序分析，研究揭示了DH骨髓瘤细胞的生物学特征，并提出了潜在的治疗靶点，为未来治疗策略的开发提供了依据。

参考文献

Tao, Y., Jin, SW., Wang, Z. et al. Exploring secondary extramedullary myeloma disease: a five-predictor scoring system with spotlight on double-hit cytogenetics. BMC Med 23, 257 (2025). https://doi.org/10.1186/s12916-025-04086-y