Nat Genet | 前列腺癌中m⁶A修饰的分布特征、临床关联及预后意义

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，其显著特征之一是转录组的广泛失调。尽管基因组和转录组研究为理解前列腺癌的分子机制提供了重要信息，但仍无法完全解释肿瘤的临床表型和进展。RNA化学修饰作为后基因组时代的关键研究领域，其中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是人类RNA中最丰富的内部化学修饰，它调节着RNA的几乎每一个生命过程，包括RNA的剪接、核输出、翻译和降解等。已有研究提示m⁶A修饰在多种癌症的发生发展中具有重要作用。

近日，国际权威期刊Nature Genetics上在线发表了题为“The landscape of N6-methyladenosine in localized primary prostate cancer”的最新研究成果，该研究揭示了m⁶A修饰在前列腺癌中的分布特征及其与临床病理特征的关联，阐明了m⁶A修饰作为前列腺癌潜在生物标志物和治疗靶点的作用机制。

研究纳入了162例中危局限性前列腺癌患者的肿瘤样本，这些患者均接受了根治性前列腺切除术。研究团队对样本进行了多组学数据整合，包括肿瘤参考全基因组测序、DNA甲基化、组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac）分析、RNA测序以及蛋白质组学分析等。采用甲基化RNA免疫沉淀测序（meRIP-seq）技术对样本的转录组范围内的m⁶A修饰进行定量分析，为每个样本创建了两种文库：一种是使用抗m⁶A抗体进行RNA免疫沉淀的文库（IP文库），另一种是用于输入的总RNA池生成的文库（input文库）。经过质量控制筛选，最终在148个患者队列中进行后续分析。

研究发现，m⁶A修饰在前列腺癌患者中呈现出显著的个体差异，且这些差异通过复杂的种系和体细胞协同调控形成全球模式。基于m⁶A修饰模式，研究团队将患者分为五个亚型（P1-P5），不同亚型与肿瘤的大小和范围（pT）、侵袭性组织学亚型（IDC/CA）、基因组不稳定性以及手术后复发率等相关。这表明m⁶A修饰能够作为前列腺癌的潜在生物标志物，用于区分具有不同临床特征的患者群体。

研究揭示了种系多态性对m⁶A丰度的调控作用，且这些遗传变异能够与体细胞突变的癌症驱动基因和m⁶A调节因子相互作用。研究团队识别出35个种系多态性，这些多态性与m⁶A峰值的识别相关，并且在识别的位点中，A等位基因的频率显著高于非A等位基因。

低氧是局限性前列腺癌的重要不良预后特征，与肿瘤分级、侵袭性组织学亚型和疾病复发密切相关。研究发现，低氧与m⁶A修饰的全球变化相关，且m⁶A修饰酶的RNA丰度也与低氧程度相关。

研究团队评估了m⁶A作为前列腺癌患者预后生物标志物的潜力。分析显示，m⁶A调节因子的体细胞突变在大多数肿瘤中普遍存在，且这些突变常与RNA和蛋白质丰度的改变相关。特别是，m⁶A修饰的VCAN位点被识别为与疾病侵袭性相关，与不良预后、肿瘤生长和转移相关。

VCAN是m⁶A修饰的关键靶点之一，其表达与m⁶A修饰状态密切相关。研究发现，VCAN的mRNA丰度在具有m⁶A修饰的肿瘤中显著高于无修饰的肿瘤，且VCAN蛋白的丰度也显示出类似的趋势。此外，VCAN的表达与肿瘤患者的预后显著相关，高VCAN表达与不良预后相关。通过体外和体内实验，研究团队进一步证实VCAN的表达能够促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

综上所述，该研究通过综合分析m⁶A修饰在前列腺癌中的分布、遗传关联、低氧调控以及其作为生物标志物的潜力，揭示了m⁶A修饰在前列腺癌发生发展中的重要作用。研究不仅为前列腺癌的精准医学提供了新的分子标志物和潜在治疗靶点，还为深入理解m⁶A修饰在肿瘤中复杂的调控网络提供了重要参考。未来的研究可以进一步探索m⁶A修饰与其他分子机制的交互作用，以及如何通过调节m⁶A修饰来改善前列腺癌的治疗效果。同时，研究结果也提示需要在更大的患者队列中进行验证，以确保研究成果的临床应用潜力。

图 本研究模式图

原始出处：

The landscape of N6-methyladenosine in localized primary prostate cancer. Nat Genet. 2025 Apr;57(4):934-948. doi: 10.1038/s41588-025-02128-y. Epub 2025 Mar 24. PMID: 40128621; PMCID: PMC11985349.