Sci Adv：浙江中医药大学李松涛研究揭示了NMNAT1在酒精相关性肝病中的作用机制

烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶1（NMNAT1）作为Preiss-Handler途径和补救途径中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）合成酶，负责维持细胞核内NAD+稳态。

2025年6月27日，浙江中医药大学李松涛独立通讯在Science Advances在线发表题为“Hepatic NMNAT1 is required to defend against alcohol-associated fatty liver disease”的研究论文。该研究探讨了NMNAT1在酒精相关性肝病（ALD）中的作用机制。

研究结果显示，酒精性肝炎患者肝脏组织及ALD小鼠肝脏/原代肝细胞中均出现NMNAT1表达水平与酶活性下降。机制研究表明，F-box与WD重复结构域蛋白7（FBXW7）通过调控干扰素调节因子1（IRF1）的泛素化降解过程，进而抑制酒精作用下NMNAT1的转录水平。肝脏特异性敲除NMNAT1会加剧酒精诱导的肝脏NAD+水平降低，并进一步恶化肝脂肪变性和肝损伤。通过代谢组学与转录组学联合分析发现，半胱氨酸亚磺酸脱羧酶（CSAD）调控的牛磺酸代谢途径参与了NMNAT1缺失导致的ALD肝脏脂质代谢紊乱。肝脏过表达CSAD或外源性补充牛磺酸均可缓解NMNAT1敲除加重的ALD表型。此外，肝脏NMNAT1缺失会削弱烟酰胺单核苷酸（NMN）对ALD的保护作用，而恢复肝脏NMNAT1表达则可逆转ALD小鼠肝脏脂质蓄积。

过量酒精摄入引起的慢性肝脏疾病，在全球范围内具有重要临床意义。该疾病早期以肝脂肪变性为特征，此阶段具有可逆性；但持续酒精暴露可导致进行性脂肪性肝炎、肝纤维化，严重者可发展为肝硬化或肝细胞癌。尽管目前对ALD的疾病进展和发病机制已有相当认识，但其核心驱动机制尚未完全阐明，这直接阻碍了靶向治疗策略的开发。因此，迫切需要解析ALD发生发展的分子机制，为临床治疗提供理论依据。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是维持细胞稳态的关键代谢物，在肝细胞中作为多种氧化还原反应的辅酶，对糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化和脂肪酸β氧化等能量代谢过程具有重要调控作用。肝脏NAD+水平降低与ALD进展密切相关，可促进肝脂肪变性、氧化应激及肝损伤的发生。补充NAD+已被证实可缓解酒精诱导的肝脂肪变性、线粒体损伤和肝脏损伤。然而，酒精导致肝脏NAD+下降的具体机制尚未完全阐明。烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase, NMNAT）是NAD+合成的关键酶，能分别通过Preiss-Handler途径和补救合成途径催化烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide, NMN）生成NAD+。虽然存在三种亚型（Nmnat1至Nmnat3），各具不同的亚细胞定位和功能，但鉴于NMNAT1作为催化效率最高且含量最丰富的NAD+合成酶对维持细胞核NAD+稳态的关键作用，其在ALD发展中的特异性功能值得深入研究。全基因敲除Nmnat1会导致胚胎致死，证实其对维持细胞NAD+水平和稳态具有不可替代的作用。然而，肝脏NMNAT1及核NAD+在ALD发病中的具体机制仍不清楚。

模式流程图（图片源自Science Advances）

本研究首次发现：在酒精性肝炎（Alcohol-associated hepatitis, AH）患者和ALD小鼠模型中，肝脏NMNAT1表达及核NAD+水平均显著降低，这一过程受酒精诱导的干扰素调节因子1（Interferon regulatory factor 1, IRF1）泛素化降解的转录调控。肝脏特异性敲除Nmnat1会通过NAD+依赖性方式抑制半胱氨酸亚磺酸脱羧酶（Cysteine sulfinic acid decarboxylase, CSAD）调控的牛磺酸合成通路，从而加剧酒精诱导的肝脂肪变性和肝损伤。这些发现证实NMNAT1是治疗ALD的潜在分子靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt6195