JHO：新型EZH1/2双重抑制剂在复发难治性外周T细胞淋巴瘤中的安全性及疗效观察

亮点总结

1. HH2853作为选择性EZH1/2双重抑制剂，在复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）患者中展现了良好的安全性和可控的毒性。
2. 该药物的整体缓解率达67.6%，完全缓解率达29.4%，显示出在该高风险患者群体中显著的抗肿瘤活性。
3. 尤其对AITL（血管免疫母细胞样T细胞淋巴瘤）亚型患者疗效突出，提供了潜在精准治疗的新方向。

近日，一项多中心、开放标签、单臂的I期临床试验正式公布了新型口服EZH1/2双重抑制剂HH2853在中国复发及难治性外周T细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。该研究纳入34例曾接受过多线治疗的r/r PTCL患者，剂量涵盖300 mg、400 mg及600 mg BID三档。经1年以上的中位随访，HH2853展现出较高的客观缓解率，治疗相关不良事件可管理，建议剂量确定为400 mg BID。相关成果发表于Journal of Hematology & Oncology，为r/r PTCL治疗提供了新的潜在突破。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类异质性极强的侵袭性淋巴系统恶性肿瘤，常见亚型包括PTCL未特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞样T细胞淋巴瘤（AITL）及间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。目前，标准多药化疗方案虽然为初治患者提供一定疗效，但一旦复发或对治疗耐药，患者预后十分凶险，中位总生存期仅约6个月。新兴治疗选择虽不断涌现，包括JAK/STAT通路抑制剂、HDAC抑制剂及免疫治疗，但整体疗效仍有限，亟需创新靶向药物以改善治疗前景。

EZH2作为PRC2复合物中的关键亚基，催化组蛋白H3的K27位点三甲基化（H3K27me3），参与转录沉默调节。在多种癌症，特别是PTCL中，EZH2异常高表达与肿瘤进展密切相关。然而，EZH2单独抑制剂临床受限于EZH1的补偿性作用，因此联合抑制EZH1/2被认为是更为有效的治疗策略。前期临床数据显示，另一种EZH1/2双重抑制剂valemetostat在r/r T细胞淋巴瘤中具有良好疗效，提示此类双重抑制剂具备较强的临床应用潜力。

HH2853作为一种新颖选择性EZH1/2双重抑制剂，在多种前临床模型中表现出优于现有EZH2特异抑制剂的抗肿瘤活性，并在实体瘤I/II期临床中显示出良好的安全性与疗效。基于此，该项研究旨在评估HH2853在r/r PTCL患者中的安全性、耐受性及疗效表现。

研究方法

本研究为多中心、开放标签、单臂的I期临床试验，于中国15家医疗机构开展，招募符合纳入标准的r/r PTCL患者，年龄≥18岁，既往至少接受过1线系统治疗，疾病复发或难治。排除标准包括既往使用EZH2或EZH1/2抑制剂、CNS累及、活动性感染及其他严重合并症。

试验设计包括剂量递增期采用经典3+3设计，剂量为300 mg、400 mg及600 mg两次每日口服，以确定推荐II期剂量（RP2D），随后进行剂量扩展验证。治疗周期为28天，至出现不可耐受毒性、疾病进展或患者退出。主要观察终点为安全性和客观缓解率（ORR），次要终点涵盖缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）及药代动力学和药效学指标。

主要研究结果

疗效评估显示总体缓解率（ORR）为67.6%，其中完全缓解（CR）比例为29.4%，部分缓解（PR）为38.2%。疾病控制率（DCR）达到73.5%。中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位无进展生存期6.3个月，而整体生存期尚未达到。各剂量组疗效相近。

特别值得注意的是，血管免疫母细胞样T细胞淋巴瘤（AITL）患者的ORR高达86.7%，显示对该亚型有较好疗效。同时，接受过新型抗肿瘤药物治疗（如chidamide等）的患者中，HH2853依然保持61.9%的ORR，提示对既往治疗失败患者具有较好的挽救作用。

图. HH2853不同剂量组及病理亚型患者最佳治疗反应图及治疗时间

安全性分析显示，所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中92.1%为任何级别，20.6%为3级及以上。常见血液学不良反应包括贫血（67.6%）、血小板减少（52.9%）、白细胞减少（44.1%）和腹泻（38.2%）。600 mg组中有一例因4级血小板减少出现剂量限制毒性（DLT）。基于安全性考虑，400 mg BID确定为推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。多达52.9%的患者曾因不良事件暂停用药，23.5%患者调整剂量，治疗相关严重不良事件多为可控和短暂。

图. 各剂量组HH2853治疗相关不良事件（TEAEs和TRAEs）分布图

药代动力学结果显示，口服HH2853吸收迅速，峰浓度达时间为2小时，暴露量与剂量相关但存在个体差异，表现出温和的稳态累积。药效学检测通过PBMC中H3K27me3水平下降，证实了药物对靶点的有效抑制。

图. 响应患者缓解持续时间及全体患者无进展及总生存曲线

图. HH2853血浆药物浓度时间曲线及PBMC中H3K27me3标志物抑制效果

研究价值与意义

本研究首次系统揭示了HH2853在复发及难治性外周T细胞淋巴瘤中的临床应用价值。相比现有单一EZH2抑制剂和其他靶向治疗药物（如pralatrexate、copanlisib、ruxolitinib及HDAC抑制剂）的较低响应率（25-46%），HH2853展现出更高的客观响应率和完全缓解率，且毒副作用相对可控，提示其在r/r PTCL领域中的治疗潜力。对既往使用过新型药物的患者仍展现出良好疗效，表明HH2853或可作为救援治疗手段。

同时，AITL患者对本药物响应特别显著，支持未来开展精准分子分类指导下的药物筛选和个性化治疗策略。此外，EZH1/2双重抑制机制代表了克服EZH2抑制剂临床局限的重要路径，此类药物更能有效抑制H3K27me3修饰，调控恶性淋巴瘤相关的转录异常。

未来，结合免疫检查点抑制剂、HDAC抑制剂等联合用药方案，有望进一步发挥协同抗肿瘤作用，改善患者预后。当前研究仍存在样本量有限和随访时间较短等不足，需更大规模、随机对照的研究验证疗效和安全性。

梅斯点评

梅斯张博士点评：本研究为复发难治性PTCL患者带来了新的治疗希望。HH2853通过双重靶点EZH1/2实现对肿瘤表观遗传机制的深度干预，显著提升了疗效和缓解比例。尤其是AITL患者的高响应率值得深入探讨，可能揭示该亚型疾病的独特生物学特征。未来应聚焦于机制研究，明确HH2853的精准作用人群，并结合免疫或其他靶向药物，探索优化联合方案，以期突破目前疗效瓶颈。同时，探索长期安全性及生存获益将是后续研究重点。

原始出处：

Hong H, Chen Z, Zhang M, Peng Z, et al. A multicenter, open-label, single-arm, phase Ib clinical trial of HH2853 treatment in patients with relapsed and/or refractory peripheral T-cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2025;18:50. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01697-z